李芳芳 劉力 王曉敏 李曉卿 馬繼軍 李赫 李崇巍

1天津市兒童醫(yī)院風濕免疫科300134；2天津市兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學科300134

患兒男，22 月齡，因間斷發(fā)熱伴皮疹1 個月于2018 年9 月1 日入院。1 個月前因發(fā)熱5 d，多形紅斑樣皮疹、眼結(jié)膜充血1 d 住當?shù)蒯t(yī)院，入院前后使用頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦等多種抗生素進行抗感染治療無效，診斷為川崎病。予口服阿司匹林30 mg·kg-1·d-1及靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）2 g/kg 后體溫正常，改為阿司匹林5 mg·kg-1·d-1口服。超聲心動圖：少量心包積液，冠狀動脈內(nèi)徑正常。住院10 d，出院前指端出現(xiàn)膜狀脫皮。半個月前又出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.6 ℃，伴全身斑丘疹，予口服抗病毒中藥及外用藥物治療3 d 后好轉(zhuǎn)。5 d 前再次發(fā)熱，顏面出現(xiàn)紅色斑丘疹并迅速波及全身，超聲心動圖顯示右冠狀動脈開口內(nèi)徑2.5 mm，遠端呈瘤樣擴張，直徑3.5 mm，左冠狀動脈直徑1.9 mm。外院考慮川崎病復發(fā)，予IVIG 2 g/kg、阿司匹林30 mg·kg-1·d-1、甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1及頭孢噻肟等治療。3 d前出現(xiàn)顏面及雙足水腫，1 d前全身皮膚黃染，遂轉(zhuǎn)入我院?；純鹤阅┐伟l(fā)熱以來精神弱，煩躁，偶咳，無喘憋，進食差，尿色深黃，大便性狀可。既往史和家族史無特殊，否認藥物及食物過敏史，近2個月內(nèi)未接種疫苗。

體檢：體溫38.3 ℃，脈搏130 次，呼吸24 次，血壓90/56 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，精神反應差；全身皮膚黃染，可見彌漫紅色麻疹樣斑丘疹，部分融合成片。頸部觸及多枚腫大淋巴結(jié)，顏面浮腫，雙眼鞏膜黃染，球結(jié)膜無充血，口腔黏膜未見潰瘍或糜爛；雙肺未聞及啰音，心音有力，心律齊；腹脹，肝脾分別于肋下4 cm 和3 cm 可觸及，質(zhì)地中等；雙足腫脹，四肢關節(jié)無腫脹及壓痛，毛細血管再充盈時間< 3 s。實驗室檢查：外周血血紅蛋白水平96.0 g/L，白細胞計數(shù)26.01×109/L，中性粒細胞比例0.22，淋巴細胞比例0.53，單核細胞比例0.1，異形淋巴細胞比例0.15，嗜酸性粒細胞比例0，血小板計數(shù)143×109/L，紅細胞沉降率2 mm/1 h，C 反應蛋白6 mg/L（參考值0 ～8 mg/L，下同），降鈣素原0.54 μg/L（0 ～0.05 μg/L），ALT 316 U/L，AST 251 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）303 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）736 U/L（120 ～300 U/L），總膽紅素（TBIL）171.9 μmol/L（0 ～17 μmol/L），直接膽紅素（DBIL）139.7 μmol/L（0 ～5 μmol/L），總蛋白58.2 g/L（60 ～80 g/L），白蛋白32.3 g/L（38 ～54 g/L），球蛋白25.9 g/L（28 ～35 g/L），鐵蛋白300.9 μg/L（30 ～400 μg/L）；血漿凝血酶原時間14.4 s（10.0 ～16.0 s），活化部分凝血活酶時間33.8 s（20.0 ～40.0 s），國際標準化比率1.25（0.75 ～1.25），D-二聚體1.0 mg/L（0 ～0.3 mg/L），纖維蛋白原0.492 g/L（1.8 ～4.0 g/L）；IgG 13.97 g/L（4.53 ～9.16 g/L），IgA 780 mg/L（200 ～1 000 mg/L），IgM 1 130 mg/L（190 ～1 460 mg/L），IgE 302.2 IU/ml（0 ～100 IU/ml），補體C3 830 mg/L（900 ～1 800 mg/L），C4 80 mg/L（100 ～400 mg/L）；淋巴細胞亞群CD3+95.25%（48%～77%），CD3+CD8+68.61%（11% ～26%），CD3+CD4+25.36%（33% ～58%），CD16+CD56+2.84%（2% ～14%），CD19+1.27%（13% ～39%）。傳染性肝炎病毒、EB 病毒、巨細胞病毒及其他多種呼吸道病原的抗體和核酸檢測均陰性。B超：肝脾增大，腎臟未見異常。腦電圖：雙側(cè)枕區(qū)2 ～3 Hz 中高波幅δ 波活動，夾雜稍多量4 ～5 Hz 低中波幅θ 波活動及低波幅快波，左右大致對稱。

診斷：藥物超敏反應綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS）。

治療經(jīng)過：入院后予甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1，患兒反復高熱，皮疹進行性加重。第2 天軀干出現(xiàn)大小不等水皰，皰液清亮，部分破潰，大面積表皮剝脫（圖1），尼氏征陽性，疼痛明顯，予甲潑尼龍20 mg/kg 連續(xù)沖擊3 d，體溫下降，黃疸進行性加重。第3 天查TBIL 238.4 μmol/L，DBIL 194.5 μmol/L，ALT 222 U/L，AST 145 U/L，GGT 245 U/L，LDH 629 U/L，觸診肝臟較前縮小，考慮為重度肝損傷，予血漿置換隔日1次共3次，并予保肝、創(chuàng)面護理、維持內(nèi)環(huán)境及營養(yǎng)支持治療。第5天，體溫降至正常，調(diào)整甲潑尼龍劑量為3 mg·kg-1·d-1，并逐漸減量。第10天皮損停止進展，表皮大片脫落（圖2），黃疸消退。第18 天，即出院前1 天，復查ALT 74 U/L，AST 51 U/L，GGT 65 U/L，TBIL 12.2 μmol/L，DBIL 9.4 μmol/L，纖維蛋白原1.2 g/L；右冠狀動脈主干擴張內(nèi)徑2.9 mm，左冠狀動脈主干內(nèi)徑2.1 mm；皮膚基本恢復正常，僅胸部殘存少量痂皮，全身散在色素沉著（圖3）。共住院19 d，出院后予甲潑尼龍12 mg 口服每日1 次并逐漸減停，同時予雙嘧達莫25 mg 口服每日2 次。3 個月后超聲心動圖顯示雙側(cè)冠狀動脈完全正常。

討論 本例最初典型的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、多形紅斑樣皮疹、雙眼球結(jié)膜充血、口唇干紅、頸淋巴結(jié)腫大、手足硬腫及抗感染治療無效，符合川崎病的診斷。川崎病為兒童常見的自限性血管炎，復發(fā)率1.7%～3.5%［1］，發(fā)生于初次發(fā)作平均12個月后［2］。本例川崎病恢復期出現(xiàn)的再次發(fā)熱和皮疹不考慮川崎病復發(fā)，應為DIHS。DIHS又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應（DRESS），為藥物在遺傳易感個體誘發(fā)的T 細胞介導的遲發(fā)性超敏反應，潛伏期2 ～8 周［3］。本例皮疹、高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、血液系統(tǒng)改變和肝損害是DIHS/DRESS常見的表現(xiàn)，顏面及手足水腫也是該病相對特異的癥狀，加之前期多種藥物暴露，滿足本病的診斷標準［4］。DIHS/DRESS 典型皮疹為泛發(fā)性麻疹樣斑疹或斑丘疹，嚴重者可出現(xiàn)Stevens?Johnson 綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）樣皮損［4］，也有觀點［5］認為DIHS/DRESS與SJS/TEN為兩類獨立的疾病實體，而本例從DIHS/DRESS進展為TEN，其皮損超過總體表面積的30%。DIHS/DRESS 發(fā)生后經(jīng)常會出現(xiàn)皰疹病毒再激活，且與病情嚴重程度相關［6］。本例患兒未找到EB 病毒或巨細胞病毒再激活證據(jù)，但其血液系統(tǒng)改變和淋巴增殖與皰疹病毒感染臨床表現(xiàn)重疊，不排除存在人類皰疹病毒6 或7 再激活，但未見嗜酸性粒細胞增多，可能與先前糖皮質(zhì)激素使用有關。多種藥物包括抗癲癇藥、抗生素和解熱鎮(zhèn)痛藥等均可引發(fā)DIHS/DRESS。日本學者［7］曾報告阿司匹林治療川崎病時誘發(fā)DIHS/DRESS，但并未出現(xiàn)本例的TEN改變。在我國抗生素居TEN誘發(fā)藥物之首［8］，本例病初曾使用多種頭孢菌素，可能是引發(fā)DIHS/DRESS的原因。

DIHS/DRESS 可有網(wǎng)狀內(nèi)皮、血液、肺、腎、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)等多臟器受累，其中肝臟受累最多，可從輕度轉(zhuǎn)氨酶升高至急性暴發(fā)性肝衰竭，本病絕大部分的死亡與此有關［9］。本例患兒雖未出現(xiàn)凝血障礙、肝性腦病或其他器官功能衰竭，但入院后TBIL 由171.9 μmol/L 迅速升至238.4 μmol/L，已達到4級藥物性肝損傷［10］。血漿置換對藥物所致急性肝衰竭和DIHS/DRESS均有良好的治療作用［11?12］，對TEN的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和IVIG［13］。本例患兒經(jīng)3次血漿置換后，肝臟和皮膚損害迅速停止進展并達到完全緩解。

本例提示，DIHS/DRESS可以繼發(fā)重度肝損傷甚至肝衰竭而危及生命，皮損也可呈現(xiàn)TEN 改變。避免不合理的藥物使用，早期識別DIHS/DRESS 并停用致敏藥物，對重癥病例采取包括血漿置換在內(nèi)的綜合治療是成功救治的關鍵。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突