渠莉田 方意紅 蘇惠春 程波

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，福州350004

患兒女，4 歲，因全身泛發(fā)紅斑、水皰伴發(fā)熱3 d，于2018 年4 月3 日至福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科就診。患兒入院前3天因上呼吸道感染服用氨酚偽麻那敏口服液，退熱后，軀干、頸部、耳后出現(xiàn)少許瘙癢性紅斑，伴反復(fù)高熱，最高體溫42 ℃，皮損逐漸蔓延全身，面頸部、軀干紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)大小不等的水皰，部分水皰及口腔黏膜破潰成糜爛面。無乙型肝炎、結(jié)核病史，既往無藥物及食物過敏史。

體檢：體溫38.5 ℃，心率120次，呼吸29次，體重18 kg。神志清楚，急性病容，咽部充血，口腔黏膜見多處片狀糜爛面，淺表淋巴結(jié)及肝脾未觸及腫大。皮膚科檢查：全身泛發(fā)大小不等的紫紅至暗紅色斑片，分布基本對稱，部分紅斑上可見綠豆至鴿蛋大小水皰，皰壁松弛，皰液清，尼氏征陽性，散在片狀糜爛面。皮損約累及體表面積80%。見圖1A ～1C。

實驗室檢查：2018 年4 月4 日入院血常規(guī)示白細(xì)胞1.39×109/L，中性粒細(xì)胞0.79×109/L，淋巴細(xì)胞0.49×109/L，血小板69×109/L，紅細(xì)胞3.75×1012/L，血紅蛋白109 g/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.01×109/L（參考值0.02×109/L～0.52×109/L，下同）；凝血全套：活化部分凝血活酶時間38.8 s（21.1～36.5 s），凝血酶時間22.0 s（14.1～20.1 s），纖維蛋白原定量1.41 g/L（1.8～3.5 g/L）；生化全套：白蛋白31.2 g/L（40.0～55.0 g/L），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶46 U/L（7～40 U/L），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶143 U/L（13～35 U/L），高密度脂蛋白0.67 mmol/L（> 1.04 mmol/L），乳酸脫氫酶1 729 U/L（120～250 U/L）；D-二聚體定量> 35.20 mg/L（0～0.55 mg/L）；C 反應(yīng)蛋白30.05 mg/L（0.00～8.00 mg/L）；降鈣素原1.57 μg/L（0～0.09 μg/L）。乙肝病毒表面抗原、表面抗體、e抗原、e抗體和核心抗體均陰性。免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、IgE 和抗溶血性鏈球菌素O、尿常規(guī)、糞常規(guī)、糞隱血、紅細(xì)胞沉降率檢查均正常。彩色多普勒超聲、胸部X線片、心電圖檢查未見明顯異常。4 月7 日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞2.57×109/L，中性粒細(xì)胞0.24×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.093（0.400～0.750），紅細(xì)胞4.19×1012/L，血紅蛋白97 g/L，血小板81×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.02×109/L，D-二聚體定量0.57 mg/L；肝功能檢查：白蛋白29.0 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶50 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶73 U/L，乳酸脫氫酶756 U/L。4 月8 日檢查示：EB 病毒殼抗原IgG 抗體> 750 U/ml（< 20 U/ml），核心抗原IgG 抗體>600 U/ml（<5 U/ml），EB 病毒DNA 和IgA 抗體均陰性。4 月10 日簇分化抗原檢查顯示：外周血總T 細(xì)胞60.8%（65.0%～80.0%），輔助/誘導(dǎo)記憶T 細(xì)胞32.8%（34.0%～52.0%），T4/T8 比值1.28（1.3～2.0），自然殺傷（NK）細(xì)胞2.9%（10.0%～20.0%），B 細(xì)胞37.8%（9.0%～14.1%）；血清鐵蛋白588.2 μg/L（13～150 μg/L）；補(bǔ)體C3 1 300 mg/L（760～1 700 mg/L），補(bǔ)體C4 270 mg/L（110～320 mg/L）；抗核抗體譜：抗Ro?52抗體弱陽性，抗核抗體和抗dsDNA抗體陰性。

診治經(jīng)過：患兒皮疹發(fā)作突然，病情進(jìn)展迅速，伴有瘙癢，發(fā)疹前3 d 有服藥病史，反復(fù)高熱，肝功能異常，因此考慮中毒性表皮壞死松解癥（TEN），藥物性肝炎。予甲潑尼龍60 mg/d靜脈滴注共3 d，人免疫球蛋白400 mg·kg-1·d-1靜脈滴注5 d，還原型谷胱甘肽1.2 g/d 靜脈滴注，布洛芬混懸液5 ml，補(bǔ)液維持電解質(zhì)平衡，糜爛滲出處用依沙吖啶溶液濕敷，外用莫匹羅星乳膏。甲潑尼龍60 mg/d連續(xù)3 d后，皮疹色澤轉(zhuǎn)暗，滲液減少，尼氏征陰性，無新發(fā)皮疹出現(xiàn)，故減量1/3。入院第4天患兒中性粒細(xì)胞出現(xiàn)危急值，外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少，纖維蛋白原降低，NK細(xì)胞減少，血清鐵蛋白升高，發(fā)熱超過1周，診斷噬血細(xì)胞綜合征（HPS）。予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液75 μg每日1次皮下注射3 d。入院5 d患兒體溫降至正常，使用肝素鈉0.125萬U靜脈滴注4 d后D-二聚體降至正常；入院第14 天查血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)14.92×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)8.72 × 109/L，淋巴細(xì)胞計數(shù)4.87 × 109/L，血小板521×109/L，血紅蛋白103 g/L；凝血全套未見異常。生化檢查示：白蛋白37.3 g/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶38 U/L，乳酸脫氫酶333 U/L。患兒皮損明顯好轉(zhuǎn)，改為口服甲潑尼龍片10 mg每日1 次，病情穩(wěn)定后家屬要求出院。出院后口服醋酸潑尼松片5 mg 每日1次，7日后病情穩(wěn)定停用口服藥物。出院1個月后復(fù)查，C3、C4、肝功能、抗RO?52抗體均正常。出院后2個月復(fù)診，患兒皮疹無復(fù)發(fā)（圖1D ～1F），血常規(guī)正常。

討論 TEN是一種嚴(yán)重的急性皮膚疾病。藥物、感染、惡性腫瘤是該病的主要病因［1］。TEN的病理學(xué)機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚未完全闡明。大量證據(jù)表明，TEN與CD8+T細(xì)胞為主、少量單核/巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡有關(guān)［2］。本例患兒發(fā)疹前3 d 服用氨酚偽麻那敏口服液，皮疹發(fā)作突然且全身泛發(fā)，伴瘙癢，體檢示全身表皮壞死面積超過50%，輔助檢查示肝功能異常，因此TEN型藥疹診斷明確。追問病史，患兒既往未發(fā)現(xiàn)藥物過敏史，出疹前3 d口服過氨酚偽麻那敏，故考慮此藥物為過敏藥物可能性較大。目前為止，由氨酚偽麻那敏引起的TEN 型藥疹的報道很少，但國內(nèi)報道過1 例由該藥引起的藥物超敏反應(yīng)綜合征［3］。藥物超敏反應(yīng)綜合征是一種以發(fā)熱、皮疹、多臟器受累、嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞1.5×109/L）、白細(xì)胞升高（＞11×109/L）、異形淋巴細(xì)胞＞5%等為特征的藥物不良反應(yīng)。該患兒雖有發(fā)熱、肝功能受損，但結(jié)合皮疹主要表現(xiàn)為大面積表皮壞死且皮疹面積超過50%、白細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞下降、未見異形淋巴細(xì)胞等，可以排除藥物超敏反應(yīng)綜合征診斷。另外，TEN還需與大皰性紅斑狼瘡、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征等疾病鑒別。Descamps 等［4］報道1 例與EB病毒活化相關(guān)的別嘌呤醇誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)綜合征，認(rèn)為在某些情況下，EB病毒的重新激活可能會促進(jìn)藥物超敏反應(yīng)綜合征的發(fā)生。本文患兒入院后EB 病毒DNA 和IgA 抗體陰性，殼抗原IgG 抗體> 750 U/ml，核心抗原IgG 抗體>600 U/ml，提示既往或近期感染。推測該患兒的發(fā)病可能是由于發(fā)疹前EB病毒重新激活，從而引發(fā)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。TEN 尚無普遍認(rèn)可的最佳治療方案。早期診斷、立即停用致敏藥物及支持治療是治療的基礎(chǔ)。目前通常采用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、環(huán)孢素、生物制劑等綜合治療。

HPS 是多種誘因使體內(nèi)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常增生、活化，分泌大量炎癥細(xì)胞因子引起的一種嚴(yán)重的過度炎癥反應(yīng)。臨床表現(xiàn)以持續(xù)高熱為主，并伴肝脾腫大、全血細(xì)胞減少和凝血功能障礙［4］。臨床分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，后者可由感染、血液系統(tǒng)腫瘤、藥物、免疫介導(dǎo)性疾病等引起［5］。根據(jù)2004 版HPS 診斷指南［6］，本例患兒符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中8 項指標(biāo)中的5 項，即①發(fā)熱＞7 d，持續(xù)高熱，熱峰＞38.5 ℃；②血細(xì)胞3系減少（外周血紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板）；③低纖維蛋白原血癥；④自然殺傷細(xì)胞減少；⑤血清鐵蛋白≥500 μg/L，故診斷“噬血綜合征”。根據(jù)患兒入院前無三系減少，入院經(jīng)治療后白細(xì)胞和血小板明顯升高，排除腫瘤及免疫缺陷等誘因，患兒發(fā)病前無明顯誘因高熱，呼吸道病毒及EB 病毒DNA 等檢查正常，無細(xì)菌及其他病原微生物感染證據(jù)，因此排除感染，最后考慮藥物引起的HPS。關(guān)于藥物反應(yīng)性HPS，目前報道的并不多。Sniderman 等［7］報道1 例TEN 合并HPS，認(rèn)為TEN 是由于細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的異常激活誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡所致，而HPS 也具有同樣的通路缺陷，異常激活的細(xì)胞毒性T 細(xì)胞因功能失調(diào)而無法清除巨噬細(xì)胞，從而出現(xiàn)不可控制的吞噬反應(yīng)。

輕癥繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征患兒通過確定病因、糖皮質(zhì)激素及大劑量丙種球蛋白聯(lián)合治療后可康復(fù)，該重癥藥疹患兒入院SCORTEN 評分達(dá)3 分（心率> 120 次、碳酸氫鹽<20 mmol/L、表皮剝脫面積>10%體表面積，每項1分），且合并有藥物性肝損害，預(yù)期死亡率達(dá)35%，病情危重?；純喝朐汉罅⒖逃枞嗣庖咔虻鞍?00 mg·kg-1·d-1聯(lián)合甲潑尼龍60 mg/d 治療。治療過程中，患兒全血細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞出現(xiàn)危急值，臨時予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液75 μg每日1次皮下注射3 d，白細(xì)胞恢復(fù)正常。TEN和HPS都有很高的死亡率，兩者同時發(fā)生時尤其危險。Wolf 等［8］報告TEN/Stevens?Jonnson 綜合征（SJS）患者死亡的不良預(yù)后因素與HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)（嚴(yán)重的細(xì)胞減少癥和多器官受累）重疊，這提示HPS 的發(fā)生率可能被低估。此外，F(xiàn)an 等［9］認(rèn)為SJS 中全血細(xì)胞減少的發(fā)生率很低，可以作為SJS 合并HPS 的早期診斷指標(biāo)，從而做出及時的診斷和治療。本病例提示，臨床醫(yī)生應(yīng)該對不明原因發(fā)熱和血細(xì)胞減少的TEN/SJS患者保持高度警惕，盡早做出正確判斷從而及時挽救患者生命。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突