勾韋華，張 丹(慶陽(yáng)市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，甘肅 慶陽(yáng) 745000)

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)屬于急性冠脈綜合征的一種，心電圖呈現(xiàn)為非ST段抬高，同時(shí)心肌損傷標(biāo)志物不升高[1]。臨床常見(jiàn)癥狀為靜息或輕度體力活動(dòng)時(shí)發(fā)作的劇烈且確切的疼痛，持續(xù)時(shí)間通常>20 min，若未得到有效治療，疼痛可進(jìn)行性加重。隨著人口老齡化及糖尿病等慢性病發(fā)病率的升高，UAP的發(fā)病率及死亡率也呈現(xiàn)升高趨勢(shì)[2]。美托洛爾是常見(jiàn)的β受體阻斷劑，早期臨床研究結(jié)果顯示，β受體阻斷劑可以有效降低UAP患者心肌梗死及心室顫動(dòng)的再發(fā)生率，但是也存在禁忌證，臨床應(yīng)用受限[3]。中醫(yī)學(xué)中雖然沒(méi)有關(guān)于UAP的病名記載，但是認(rèn)為其與經(jīng)絡(luò)氣血功能失調(diào)有關(guān)，兼挾血瘀、寒凝和氣滯等病變[4]。冠心舒通膠囊具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、行氣止痛之功效，可用于胸痹心血瘀阻證[5]。本研究采用冠心舒通膠囊聯(lián)合美托洛爾治療UAP，對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)估，觀察血液流變學(xué)指標(biāo)及相關(guān)炎癥因子水平變化，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

納入2017年6月至2019年6月就診于慶陽(yáng)市人民醫(yī)院的UAP患者300例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACCF/AHA)制定的《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南》[6]；(2)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中的心血瘀阻證，表現(xiàn)為胸部刺痛、絞痛，固定不移，痛引肩背或臂內(nèi)側(cè)，胸悶，心悸不寧，唇舌紫暗，脈細(xì)澀；(3)均充分知曉研究?jī)?nèi)容，并由家屬及本人簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他心臟病、惡性腫瘤及嚴(yán)重肝腎功能異常者；(2)妊娠期及哺乳期婦女；(3)對(duì)研究藥物過(guò)敏者；(4)不能按時(shí)服藥及規(guī)律復(fù)診者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組150例。兩組患者的一般資料具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理會(huì)員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

所有患者均需臥床休息1～3 d，床邊24 h心電監(jiān)護(hù)，有呼吸困難及發(fā)紺者應(yīng)給氧治療，維持血氧飽和度>90%，舌下含服或口腔吸入硝酸酯類藥物，若癥狀未能緩解，每隔5 min重復(fù)，共3次；后啟動(dòng)鈣通道阻滯劑降壓治療，抗血小板藥及抗凝血藥防止血栓形成。對(duì)照組患者給予酒石酸美托洛爾片(規(guī)格：25 mg),1次25 mg，1日2次。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予冠心舒通膠囊(規(guī)格：每粒裝0.3 g),1次0.9 g，1日3次。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前及治療4周后，測(cè)定全血黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞比容。采用酶聯(lián)免疫吸附法分別測(cè)定患者血清炎癥因子[腫瘤壞死因子α(TNF-α)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和髓過(guò)氧化物酶(MPO)]水平。觀察并記錄患者治療過(guò)程中心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)對(duì)疼痛程度進(jìn)行評(píng)分:0分代表無(wú)痛；1～3分代表輕度疼痛，尚可忍受；4～6分代表中度疼痛，可影響睡眠；7～10分代表重度疼痛，可影響睡眠及飲食。觀察并記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后各進(jìn)行1次檢查，包括一般體檢項(xiàng)目、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)及肝腎功能等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油需求量比治療前減少>80%, 心電監(jiān)護(hù)未發(fā)現(xiàn)異常波動(dòng)；有效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油需求量比治療前減少50%～80%, 心電監(jiān)護(hù)提示有異常, 但ST段治療后回升0.05 mV，但未達(dá)正常水平；無(wú)效：治療后心絞痛發(fā)作頻率和硝酸甘油需求量比治療前減少<50%, 心電監(jiān)護(hù)與治療前比較無(wú)明顯變化[8]?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為90.67%(136/150)，明顯高于對(duì)照組的77.33%(116/150)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.921，P=0.002)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀比較

治療前，兩組患者發(fā)作次數(shù)、癥狀持續(xù)時(shí)間及心絞痛VAS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者發(fā)作次數(shù)減少，癥狀持續(xù)時(shí)間縮短，心絞痛VAS評(píng)分降低；且觀察組患者上述指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后臨床癥狀比較Tab 3 Comparison of clinical symptoms between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者全血黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞比容的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者上述指標(biāo)水平均較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of hemorheological indicators between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥因子TNF-α、hs-CRP和MPO水平比較

治療前，兩組患者血清炎癥因子TNF-α、hs-CRP和MPO水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者上述指標(biāo)水平均較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后血清炎癥因子TNF-α、hs-CRP和MPO水平比較Tab 5 Comparison of serum inflammatory factors TNF-α, hs-CRP and MPO between two groups before and after

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

所有患者未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，肝腎功能均未見(jiàn)明顯異常。觀察組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)4例，頭暈頭痛2例，肢端發(fā)冷2例，心動(dòng)過(guò)緩或心悸2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(10/150)；對(duì)照組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)6例，頭暈頭痛6例，肢端發(fā)冷7例，心動(dòng)過(guò)緩或心悸4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.33%(23/150)。觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.754，P=0.016)。

3 討論

UAP是臨床常見(jiàn)的中老年心血管疾病，其病理過(guò)程主要是冠狀動(dòng)脈中的不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，伴隨層疊出現(xiàn)的非堵塞性血栓，引起心肌缺血，臨床表現(xiàn)為心絞痛[9]。UAP發(fā)作的規(guī)律性較差，多發(fā)于靜息或從事輕度體力活動(dòng)時(shí)，若未得到有效控制，容易反復(fù)發(fā)作且進(jìn)行性加重。目前,UAP的治療分為藥物治療和手術(shù)治療。手術(shù)治療可以快速實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重建，適用于危險(xiǎn)分層較高的患者，但受到醫(yī)療條件和手術(shù)禁忌證的制約。藥物治療具有更廣泛的適應(yīng)性。根據(jù)UAP的病理特點(diǎn)，其治療主要是通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌血流量、減少心肌耗氧、抗血小板異常聚集和改善機(jī)體高凝狀態(tài)等實(shí)現(xiàn)[10]。根據(jù)歐美、日本等公布的UAP治療及管理指南，該指南制定了以硝酸鹽、β受體阻斷劑和鈣通道阻滯劑為基石的規(guī)范治療策略。然而，硝酸鹽類藥物不適用于低血壓患者，頻繁使用容易產(chǎn)生耐藥性;β受體阻斷劑不宜用于重度心力衰竭患者；鈣通道阻滯劑可引起尿潴留、頭痛及面色潮紅，諸多不良反應(yīng)極大限制了上述藥物的使用，部分患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而自行停藥，導(dǎo)致停藥反應(yīng)或耐藥[11]。因此，尋找有效、安全的治療手段具有重要意義。

中醫(yī)辨證中將UAP歸于胸痹。胸痹的臨床表現(xiàn)最早見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·五邪》指出,“邪在心，則病心痛”。漢代張仲景《金匱要略》正式提出“胸痹”這一概念，并作專論論述。現(xiàn)在中醫(yī)認(rèn)為，這一病癥多與寒邪內(nèi)侵、飲食失調(diào)、情志失節(jié)和年邁體虛等因素有關(guān)，病機(jī)為虛實(shí)兩方面，實(shí)為寒凝血瘀，痹阻胸陽(yáng)，阻滯心脈；虛為氣虛，陽(yáng)衰，肝腎虧虛，心脈失養(yǎng)，為本虛標(biāo)實(shí)證[12]。本研究將冠心舒通膠囊用于治療UAP，結(jié)果顯示，美托洛爾單藥治療或冠心舒通膠囊聯(lián)合美托洛爾治療UAP均有一定的臨床療效，且兩種治療方法均可以降低患者的心絞痛發(fā)作頻率、縮短持續(xù)時(shí)間，減輕疼痛程度，但是聯(lián)合治療表現(xiàn)出更大的優(yōu)勢(shì)，說(shuō)明美托洛爾和冠心舒通膠囊具有協(xié)同作用，可以明顯緩解癥狀，提高療效。另外，觀察組患者全血黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞比容低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療對(duì)血液流變學(xué)改善的效果更好。冠心舒通膠囊是在蒙醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，由現(xiàn)代制藥工藝制成的中成藥，成分包括廣棗、丹參、丁香、冰片和天竺黃，具有活氣分之血、行血分之氣和祛瘀止痛的作用。藥理研究結(jié)果表明，冠心舒通膠囊能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌供血情況，抑制血小板的黏附及聚集，改善血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，提高心臟功能[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦表明，冠心舒通膠囊通過(guò)降低動(dòng)脈粥樣硬化模型大鼠總膽固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯水平，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊；降低血液黏稠度，抑制血栓形成等，從而減緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[14]。

大量研究結(jié)果證實(shí)，炎癥反應(yīng)貫穿UAP發(fā)生發(fā)展的始終，粥樣硬化斑塊的形成、破裂與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[15]。hs-CRP為高度敏感性的時(shí)相蛋白，在機(jī)體發(fā)生炎癥后的6 h內(nèi)即可出現(xiàn)異常增高，是動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈狹窄、血栓形成和斑塊脫落的重要促進(jìn)性炎癥介質(zhì)，可作為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。TNF-α是由活化后的單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞合成的具多項(xiàng)生物學(xué)功能炎癥細(xì)胞因子，為IL-1、IL-6 及hs-CRP的上游調(diào)控因子，可以調(diào)控細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞合成多種炎癥因子與趨化因子，過(guò)多分泌的炎癥因子會(huì)在患者體內(nèi)蓄積造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)UAP的病情進(jìn)展。同時(shí)，TNF-α可以加快動(dòng)脈膠原的降解，并抑制其合成，降低血管內(nèi)已有斑塊的穩(wěn)定性，增加斑塊脫落阻塞冠狀動(dòng)脈的可能性。MPO是中性粒細(xì)胞及某些單個(gè)核細(xì)胞降解過(guò)程中釋放的血紅素蛋白，產(chǎn)生的次氯酸是強(qiáng)效促氧化劑，是不穩(wěn)定型斑塊的早期識(shí)別標(biāo)志物[16]。本研究中，經(jīng)過(guò)治療，觀察組患者炎癥因子水平較對(duì)照組顯著降低，說(shuō)明冠心舒通膠囊聯(lián)合美托洛爾一方面可能作用于炎癥上游因子TNF-α，抑制下游hs-CRP的生成，降低患者炎癥因子水平，保護(hù)內(nèi)皮功能；另一方面可能降低MPO水平，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，降低UAP近期再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，廣棗中的廣棗黃酮和丁香中的丁香總黃酮均可以清除羥自由基以及超氧陰離子自由基[17-18]；丹參酮可以降低炎癥因子TNF-α、IL-1β水平，升高腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化水平[19]；天竺黃及冰片可以促進(jìn)脂溶性物質(zhì)的溶出，從而促進(jìn)上述藥效物質(zhì)基礎(chǔ)在組織及血液中的分布。另外，合用冠心舒通膠囊可以明顯減少單用美托洛爾的不良反應(yīng)，提示冠心舒通膠囊中的甘性藥物性善平補(bǔ)，可以提高機(jī)體的免疫功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。

綜上所述，冠心舒通膠囊聯(lián)合美托洛爾治療UAP的療效顯著，可以明顯改善患者的臨床癥狀及血液流變學(xué)指標(biāo)，降低炎癥因子水平，減少不良反應(yīng)。