別智霞，解為慈(天門(mén)市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 天門(mén) 431700)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是糖尿病最為常見(jiàn)的類(lèi)型之一，T2DM患者占糖尿病患者的90%[1]。其發(fā)病機(jī)制是多種原因?qū)е碌捏w內(nèi)胰島素分泌不足，胰島功能出現(xiàn)異常，主要為胰島α及β細(xì)胞功能失調(diào)，引起胰高血糖素水平升高、胰島素水平降低，同時(shí)導(dǎo)致機(jī)體胰高血糖素分泌抑制受損，或靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，從而引起一系列生理代謝紊亂[2]。目前的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，肥胖患者存在胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，易進(jìn)一步發(fā)展引起糖耐量異常及T2DM；而糖尿病患者存在糖脂代謝異常，能夠加重機(jī)體脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致患者體重增加，故肥胖與T2DM能夠相互促進(jìn)，且關(guān)系密切[3-4]。Klotho(KL)是與衰老相關(guān)的新基因，相關(guān)研究報(bào)道，KL在胰島素/胰島素生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，與IR及糖脂代謝有關(guān)[5]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白-5(SFRP5)是脂肪細(xì)胞分泌的具有激素作用的蛋白，可發(fā)揮抑制炎癥因子釋放及浸潤(rùn)的生物作用。脂肪因子是IR形成的重要環(huán)節(jié)，如脂聯(lián)素、瘦素等均被證實(shí)與IR密切相關(guān)[6]。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物，進(jìn)入人體后能抑制機(jī)體胰高血糖素的分泌，減少I(mǎi)R，改善胰島細(xì)胞功能[7]。本研究采用利拉魯肽治療肥胖T2DM，探討其對(duì)患者血清KL、SFRP5及脂肪細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2017年1月至2019年1月天門(mén)市第一人民醫(yī)院收治的肥胖T2DM患者86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合世界衛(wèi)生組織T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)體重指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2；(3)接受穩(wěn)定的胰島素或口服降糖藥治療3個(gè)月，糖化血紅蛋白(HbA1c)范圍為7%～10%；(4)患者及家屬均知情同意本研究，簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)二甲雙胍、利拉魯肽過(guò)敏者；(2)血清肌酐>正常值上限，血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>2倍正常值上限(肌酐正常值：男性為44～133 μmol/L，女性為70～106 μmol/L；天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常值為0～40 U/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常值為0～40 U/L)者；(3)合并惡性腫瘤、精神疾病者；(4)合并嚴(yán)重胃腸道疾病及既往接受胃腸道手術(shù)治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(n=43)和B組(n=43)。A組患者年齡30～69歲，平均(53.28±10.15)歲；男性23例，女性20例；平均體重(86.52±10.36)kg；平均病程(9.34±6.57)年。B組患者年齡31～70歲，平均(53.46±10.23)歲；男性22例，女性21例；平均體重(86.63±10.41)kg；平均病程(9.26±6.49)年。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法

所有患者規(guī)定飲食量，以每公斤體重25 kCal/d作為攝入量。A組患者給予二甲雙胍格列本脲片(Ⅰ)(規(guī)格：每片含鹽酸二甲雙胍250 mg與格列本脲1.25 mg)，1次1片，1日2次。B組患者皮下注射利拉魯肽注射液[規(guī)格:3 ml∶18 mg(預(yù)填充注射筆)]0.6 mg，1日1次，治療1周后患者若無(wú)不良反應(yīng)，則追加劑量至1.2 mg，1日1次。兩組患者均連續(xù)治療16周。若治療期間患者發(fā)生低血糖，則適當(dāng)減少用藥劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組患者臨床療效的差異。(2)比較兩組患者治療前及治療16周后BMI、HbA1c、空腹血糖(FBG)、胰高血糖素、血清KL、SFRP5、炎癥因子[白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)]、脂肪因子(脂聯(lián)素、瘦素)水平及腹內(nèi)脂肪面積(VA)的差異。采集患者空腹靜脈血5 ml，室溫(25 ℃)靜置15 min，以離心速度3 000 r/min，半徑為13.5 cm，進(jìn)行10 min離心，獲取上清液保存于-80 ℃環(huán)境。采用邁瑞全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者HbA1c、FBG水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清KL、SFRP5及脂肪細(xì)胞因子水平。VA測(cè)量方法：所有患者于空腹?fàn)顟B(tài)下行螺旋CT腹部掃描，采取仰臥位，屏氣，掃描水平為平臍平面(L4—L5節(jié)段)，選取螺旋CT平掃臍的平面圖像，VA由儀器自配軟件自動(dòng)計(jì)算。(3)記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參考相關(guān)文獻(xiàn)[9]評(píng)定患者的臨床療效。(1)顯效：BMI、血糖達(dá)到正常水平，臨床癥狀明顯改善；(2)有效：BMI、血糖有所降低，但未達(dá)到正常水平，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；(3)無(wú)效：BMI、血糖及臨床癥狀均無(wú)改善，甚至加重。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

B組患者的總有效率為93.02%(40/43)，明顯高于A組的76.74%(33/43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后BMI、HbA1c、FBG及胰高血糖素水平比較

治療前，兩組患者BMI、HbA1c、FBG及胰高血糖素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療16周后，兩組患者BMI、HbA1c、FBG及胰高血糖素水平均較治療前明顯降低，且B組患者降低更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后BMI、HbA1c、FBG及胰高血糖素水平比較Tab 2 Comparison of BMI, HbA1c, FBG and glucagon levels between two groups before and after

2.3 兩組患者治療前后VA及血清脂肪細(xì)胞因子水平比較

治療前，兩組患者VA、血清脂肪細(xì)胞因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療16周后，兩組患者VA、IL-6、TNF-α及瘦素水平均較治療前明顯降低，且B組患者IL-6、TNF-α及瘦素水平降低更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者VA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者脂聯(lián)素均較治療前明顯升高，且B組患者升高更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后VA及血清脂肪細(xì)胞因子水平比較Tab 3 Comparison of VA and serum adipocytokines levels between two groups before and after

2.4 兩組患者治療前后血清KL、SFRP5水平比較

治療前，兩組患者血清KL、SFRP5水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療16周后，兩組患者血清KL、SFRP5水平均較治療前明顯升高，且B組患者血清KL、SFRP5水平升高更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清KL、SFRP5水平比較Tab 4 Comparison of serum KL and SFRP5 levels between two groups before and after

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，A組患者出現(xiàn)嘔吐3例，腹瀉4例，低血糖8例，不良反應(yīng)發(fā)生率為34.88%；B組患者出現(xiàn)惡心3例，低血糖2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%。B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.52，P=0.01)。

3 討論

T2DM的發(fā)病率較高，且呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì);T2DM若不及時(shí)進(jìn)行控制，病情進(jìn)展可導(dǎo)致患者出現(xiàn)心血管系統(tǒng)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)等多種并發(fā)癥[10]。目前尚未完全闡明T2DM的發(fā)病機(jī)制，除IR及胰島素分泌不足外，胰高血糖素分泌水平升高也能引起T2DM。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果證實(shí)，高胰高血糖素血癥可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)IR及胰島素分泌不足，機(jī)體高糖狀態(tài)下能夠引起胰島α細(xì)胞對(duì)機(jī)體血糖的敏感性降低，導(dǎo)致T2DM患者對(duì)胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素的抑制作用降低[11-12]。在人體胰島組織中，α細(xì)胞環(huán)繞于β細(xì)胞，動(dòng)脈血攜帶血糖進(jìn)入胰島組織后能夠刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，當(dāng)胰島素與周?chē)良?xì)胞上的胰島素受體結(jié)合后可開(kāi)放ATP依賴(lài)性鉀通道，經(jīng)過(guò)胰島素受體底物1及磷脂酰肌醇3激酶途徑抑制胰島α細(xì)胞表達(dá)及釋放胰高血糖基因，在健康群體中胰島素抑制胰高血糖素的分泌，胰高血糖素促進(jìn)胰島素的分泌。國(guó)外研究結(jié)果表明，在T2DM患者中存在胰島β細(xì)胞的去分化，GLP-1能夠逆轉(zhuǎn)上述過(guò)程，使去分化的胰島β細(xì)胞重新分化為β細(xì)胞[13]。利拉魯肽為GLP-1類(lèi)似物，多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，GLP-1能夠增加胰島素β細(xì)胞的數(shù)量，抑制胰島α細(xì)胞上N型鈣通道的開(kāi)放，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)作用于胰島α細(xì)胞上鉀通道，抑制胰高血糖素的分泌，達(dá)到降低血糖的作用[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，B組患者的治療總有效率高于A組；治療16周后，兩組患者BMI、HbA1c及FBG水平低于治療前，且B組患者上述指標(biāo)水平低于A組，B組患者胰高血糖素水平低于A組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示利拉魯肽通過(guò)抑制機(jī)體胰高血糖素水平，達(dá)到降低HbA1c及FBG水平的治療目的，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]。本研究結(jié)果說(shuō)明,GLP-1可作為降低機(jī)體胰高血糖素水平的靶點(diǎn)之一。一項(xiàng)關(guān)于利拉魯肽治療肥胖T2DM患者的研究結(jié)果指出，患者使用利拉魯肽的劑量為1.2 mg/d時(shí)，對(duì)機(jī)體胰高血糖素水平的降低效應(yīng)不明顯，可能與劑量較低及T2DM患者胰島α細(xì)胞對(duì)血糖敏感性較低有關(guān)[17]。本研究中利拉魯肽的使用劑量為1.2 mg/d，結(jié)果顯示，利拉魯肽對(duì)患者HbA1c、FBG及高血糖素的降低作用明顯，分析后認(rèn)為與本研究中納入受試者時(shí)選擇接受穩(wěn)定的胰島素或口服降糖藥治療3個(gè)月的患者有關(guān)。

研究結(jié)果顯示，利拉魯肽能夠作用于全身臟器的GLP-1受體，具有降脂、降壓及改善T2DM患者炎癥狀態(tài)等作用。其主要作用機(jī)制為：(1)抑制胃排空及機(jī)體攝食中樞，減少能量攝入同時(shí)增加白色脂肪棕色化，增加產(chǎn)熱進(jìn)而減少內(nèi)臟脂肪含量，減輕體重；(2)減輕2型糖尿病患者炎癥反應(yīng)及肝臟的脂肪變性，改善機(jī)體IR；(3)激活脂肪細(xì)胞環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A(cAMP/PKA)信號(hào)通路，促進(jìn)甘油三酯水解[18]。本研究結(jié)果顯示，治療16周后，B組患者IL-6、TNF-α及瘦素水平低于A組，脂聯(lián)素水平高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VA主要顯示機(jī)體腹部脂肪，而腹部脂肪主要包括腹內(nèi)脂肪及皮下脂肪，其中腹內(nèi)脂肪包括內(nèi)臟、網(wǎng)膜、腹膜后及腸系膜脂肪組織。既往研究認(rèn)為脂肪組織是一種惰性?xún)?chǔ)能器官，隨著脂聯(lián)素、瘦素等脂肪因子的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，脂肪組織作為一種內(nèi)分泌組織的觀點(diǎn)已被認(rèn)可。研究結(jié)果證實(shí)，脂肪組織能夠調(diào)節(jié)機(jī)體瘦素、脂聯(lián)素、TNF-α、IL-6及抵抗素等因子，參與機(jī)體的多種生理反應(yīng)及能量代謝[19-20]。有研究結(jié)果指出，機(jī)體腹部脂肪含量與瘦素水平呈正相關(guān)，與內(nèi)脂素水平呈負(fù)相關(guān)[21]。目前尚未清楚腹部脂肪組織增多引起IR的具體機(jī)制，腹內(nèi)脂肪組織由體積較大的IR脂肪細(xì)胞組成，其中有發(fā)育良好的脈管系統(tǒng)及浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞，分泌物能夠通過(guò)肝門(mén)脈系統(tǒng)進(jìn)入血液[22]。本研究對(duì)治療前后兩組患者進(jìn)行螺旋CT平掃，結(jié)果顯示，B組患者VA水平低于A組，說(shuō)明利拉魯肽能夠減少肥胖T2DM患者腹部脂肪組織的含量。

為更加深入探討利拉魯肽發(fā)揮作用的可能機(jī)制，本研究測(cè)定了兩組患者KL及SFRP5的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，治療16周后，B組患者血清KL、SFRP5水平高于A組。目前研究結(jié)果顯示，KL是反應(yīng)機(jī)體IR的指標(biāo)之一，且與BMI、甘油三酯水平呈負(fù)相關(guān)[23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯拷Y(jié)果顯示，KL能夠增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，通過(guò)激活機(jī)體AMPK信號(hào)通路中成纖維生長(zhǎng)因子21保護(hù)高糖狀態(tài)下的機(jī)體細(xì)胞，避免損害[24]。目前，KL已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖尿病的治療新靶點(diǎn)。基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，敲除KL基因的小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡率升高，機(jī)體氧化應(yīng)激程度升高[25]。SFRP5是一種主要由白色脂肪組織分泌的抗炎因子。徐雁秋等[26]的研究結(jié)果顯示，在肥胖患者中SFRP5表達(dá)降低，同時(shí)與BMI、腰圍及IR呈負(fù)相關(guān)。SFRP5是機(jī)體Wnt細(xì)胞通路的負(fù)調(diào)控因子及主要拮抗劑，可與Wnt的跨膜受體Wnt5競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制該通路下游c-Jun氨基酸末端激酶途徑，減輕機(jī)體IR，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。目前研究結(jié)果顯示，利拉魯肽可通過(guò)抑制核因子κB信號(hào)通路減輕內(nèi)皮細(xì)胞中TNF-α引起的炎癥反應(yīng)。同時(shí)，利拉魯肽還能影響Wnt信號(hào)通路，參與GLP-1對(duì)胰島β細(xì)胞的調(diào)控[27]。此外，本研究結(jié)果顯示，B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示利拉魯肽治療肥胖T2DM的安全性可靠。

綜上所述，利拉魯肽能夠通過(guò)抑制胰高血糖素水平達(dá)到降血糖的治療目的，且治療效果較二甲雙胍更顯著；利拉魯肽能夠減少肥胖T2DM患者腹部脂肪含量及BMI，調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪因子及KL、SFRP5水平。本研究創(chuàng)新之處在于利拉魯肽可提高機(jī)體血清KL、SFRP5水平，從而增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，進(jìn)而改善機(jī)體內(nèi)的IR癥狀，最終達(dá)到降低血糖的目的。但受研究樣本量及觀察時(shí)間的限制，本研究結(jié)論還有待更大樣本量的多中心研究進(jìn)行論證。