李丹丹，李紅霞，何喜寧

(陜西省康復(fù)醫(yī)院兒童康復(fù)科，陜西 西安 710065)

Segawa綜合征又稱“多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙”(dopa-responsive dystonia，DRD)，于1976年由Segawa等[1]最先報(bào)道，是一種罕見的遺傳性運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，通過常染色體顯性或隱性方式遺傳；其中有一種隱性遺傳的變異型，后來發(fā)現(xiàn)是由于酪氨酸羥化酶TH基因突變所致，酪氨酸羥化酶參與了多巴胺的合成，其編碼基因的突變可導(dǎo)致多巴胺合成障礙，從而使體內(nèi)多巴胺水平降低，引起運(yùn)動(dòng)障礙性疾病；但多巴胺受體及其他代謝酶類未受影響，故該病對(duì)多巴胺反應(yīng)良好[2-3]。目前國(guó)內(nèi)外尚無明確的臨床診斷方法，誤診率極高。該病好發(fā)于兒童或青少年，對(duì)小劑量多巴胺制劑具有良好的反應(yīng)性，可長(zhǎng)期用藥控制病情發(fā)展[4]。陜西省康復(fù)醫(yī)院于2019年2月收治了1例Segawa綜合征患兒，經(jīng)過基因檢測(cè)確診為TH基因突變致病，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般情況

患兒，男，1歲5個(gè)月，以“發(fā)現(xiàn)四肢活動(dòng)不利5月余”之代訴于2019年2月14日入院。5個(gè)月前患兒無明顯誘因出現(xiàn)精神差，緊張時(shí)有四肢肌張力增高、頭部扭轉(zhuǎn)、四肢雙側(cè)不對(duì)稱、俯臥位不能抬頭、雙上肢不能上舉、不能擺坐、四肢肌肉無力表現(xiàn)。于外院行顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)顯示：腦白質(zhì)局部髓鞘形成欠佳，全脊髓磁共振(magnetic resonance，MR)、肌電圖、腦電圖、人類皰疹病毒(human herpes virus，HHV)、血清氨基酸等檢查未見異常；考慮“腦白質(zhì)病待查：急性播散性腦脊髓炎？遺傳性腦白質(zhì)?。俊?；給予神經(jīng)節(jié)苷脂營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、注射人免疫球蛋白抗炎、甲潑尼龍沖擊治療等，癥狀未見改善，且逐漸加重，不能抬頭、翻身。隨后轉(zhuǎn)至本院。無特殊既往史、個(gè)人史、家族史。

1.2入院查體情況

患兒神志清，精神可，面色蒼白，煩躁，易哭鬧，體重11kg，豎頭不穩(wěn)，不能翻身、獨(dú)坐，扶站時(shí)雙下肢不能負(fù)重，雙足內(nèi)翻、尖足，雙手無主動(dòng)抓握意識(shí)，拇指內(nèi)收，無主動(dòng)語言，不愿與人交流，不能抱奶瓶喝奶，大小便不能示意；心肺腹未見明顯異常，顱神經(jīng)檢查未見異常；緊張或受刺激時(shí)肌張力增高，呈非對(duì)稱性姿勢(shì)；四肢肌力2級(jí)，肌張力：雙側(cè)旋前圓肌、內(nèi)收肌1級(jí)，雙側(cè)腘繩肌1+級(jí)，雙側(cè)小腿三頭肌2級(jí)，雙側(cè)足背屈角-55°～10°；雙側(cè)膝腱、跟腱反射亢進(jìn)，踝陣攣陽(yáng)性，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性；非對(duì)稱性緊張性頸反射、側(cè)彎反射陽(yáng)性，指鼻、對(duì)指、輪替試驗(yàn)不能配合。Peabody評(píng)估顯示：姿勢(shì)原始6分，相當(dāng)1月齡；移動(dòng)原始分3分，相當(dāng)1月齡；實(shí)物操作原始分0分，相當(dāng)于1月齡；抓握原始分0分，相當(dāng)于1月齡；視覺-整合原始分13分，相當(dāng)于2月齡；粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育商(gross motor quotient，GMQ)為48，精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育商(fine motor quotient，F(xiàn)MQ)為46，總體運(yùn)動(dòng)發(fā)育商(total motor quotient，TMQ)為43。

1.3輔助檢查情況

血尿糞常規(guī)、肝功、腎功、血糖、心肌酶、電解質(zhì)、心電圖、胸片、骨盆X線未見明顯異常；顱腦MRI顯示雙側(cè)大腦白質(zhì)多發(fā)脫髓鞘樣病灶；基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒TH基因上2個(gè)雜合變異，這兩個(gè)變異分別遺傳自父親和母親，構(gòu)成復(fù)合雜合變異，見圖1、圖2、圖3。

圖1 家系圖

圖2 Sanger測(cè)序變異1峰圖(TH:NM_000360:exon13:c.G1358T:p.R453L)

圖3 Sanger測(cè)序變異2峰圖(TH:NM_000360:exon5:c.G605A:p.R202H)

1.4治療情況

結(jié)合病史、臨床體征和癥狀、輔助檢查結(jié)果，該病例確診為“Segawa綜合征”。經(jīng)團(tuán)隊(duì)評(píng)估，制定綜合治療方案，①藥物治療：按左旋多巴3mg·kg-1·d-1給予美多芭(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H10930198，左旋多巴200mg和芐絲肼50mg/片)1/6片口服。②綜合康復(fù)訓(xùn)練：a.肢體綜合訓(xùn)練，按照兒童生長(zhǎng)發(fā)育順序，采用Bobath療法，通過關(guān)鍵點(diǎn)刺激、反射性抑制手法、促通手法等，促通正常姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)功能發(fā)展，訓(xùn)練量應(yīng)從小到大；b.多感官游戲治療，緩解患兒焦慮情緒，提高訓(xùn)練的依從性。③物理因子治療——蠟療：按患兒雙側(cè)腘繩肌、小腿三頭肌面積大小，用一次性塑料薄膜包裹加熱石蠟后直接敷于治療部位，每次15分鐘，緩解雙下肢肌張力。④家庭康復(fù)延伸指導(dǎo)：醫(yī)生、治療師根據(jù)患兒訓(xùn)練情況制定適宜的家庭康復(fù)延伸指導(dǎo)，鞏固、延伸康復(fù)療效。治療2天后患兒癥狀出現(xiàn)了變化，功能明顯改善，哭鬧焦慮情緒明顯減輕，異常姿勢(shì)減少，能豎頭90°維持1分鐘，能翻身、擺坐，雙手可大把抓握。隨后繼續(xù)口服美多芭及間斷性康復(fù)訓(xùn)練8個(gè)月有余，未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)?；純悍菍?duì)稱性姿勢(shì)消失，能獨(dú)站、獨(dú)行，足內(nèi)翻好轉(zhuǎn)，足跟可著地，雙手可搭2～3層積木，能用勺子進(jìn)食，會(huì)說疊音或單音詞，會(huì)指認(rèn)五官，可配合穿、脫衣服，可示意大、小便。經(jīng)Peabody評(píng)估顯示：姿勢(shì)原始38分，相當(dāng)18月齡；移動(dòng)原始分74分，相當(dāng)14月齡；實(shí)物操作原始分5分，相當(dāng)于13月齡；抓握原始分40分，相當(dāng)于14月齡；視覺-整合原始分76分，相當(dāng)于16月齡；GMQ為66，F(xiàn)MQ為73，TMQ為66。

2討論

2.1病因及臨床特點(diǎn)

Segawa綜合征是一種罕見的遺傳病，在原發(fā)性肌張力障礙中屬于第五型，其患病率為(0.5～1.0)/100萬[5]，女性∶男性為2∶1～4∶1，且女性的外顯率更高。中國(guó)Segawa綜合征患者主要以GTPCHI基因突變?yōu)橹鱗6]。該病通常在嬰兒期至12歲之間發(fā)病，平均發(fā)病年齡為6歲，少數(shù)在成年期發(fā)??；其占兒童和青少年原發(fā)性肌張力障礙的5%～10%[7]。但在早期，尤其是嬰幼兒期，由于癥狀不典型易被誤診，如腦癱、早發(fā)型帕金森病、發(fā)育遲緩及其他類型的肌張力障礙，導(dǎo)致延誤疾病的治療，部分患者確診時(shí)已遺留有明顯的后遺癥[8]。

該病遺傳方式有常染色體顯性、隱性及散發(fā)，目前已報(bào)道致病基因有3個(gè)：GCH1、TH和SPR[9]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，GCH1基因突變所致常染色體顯性遺傳模式平均占65%[10]，TH和SPR基因突變所致常染色體隱性遺傳模式占10%～15%；而國(guó)內(nèi)的小樣本家系研究中發(fā)現(xiàn)GCH1基因的突變率為70%[11]。本資料的患兒基因突變?yōu)門H復(fù)合雜合突變，TH基因上有2個(gè)雜合變異，變異1為臨床意義未明變異，變異2為致病性變異。

Segawa綜合征臨床表現(xiàn)可大致分為輕、重兩型，輕型表現(xiàn)為1歲以內(nèi)起病的進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)減少——僵硬綜合征及廣泛的肌張力障礙，少數(shù)患兒可在1～6歲起病，此類患兒相對(duì)于重型而言具有更好的左旋多巴的反應(yīng)性；重型可表現(xiàn)為圍生期起病的嚴(yán)重腦病，晝夜波動(dòng)的肌張力障礙，通常為清晨癥狀較輕，隨后逐漸加重，常合并有自主神經(jīng)功能紊亂。患兒長(zhǎng)期肢體肌張力障礙可繼發(fā)骨骼畸形而致殘，同時(shí)兩型都可合并面具臉、震顫、姿勢(shì)維持障礙、抽搐、錐體外系相關(guān)癥狀及其他帕金森樣臨床特征。本資料的患兒1歲起病，病情進(jìn)行性加重，突然出現(xiàn)四肢肌肉無力，不能獨(dú)站、獨(dú)坐，逐漸發(fā)展為頭頸四肢主動(dòng)運(yùn)動(dòng)減退，肌張力障礙，足內(nèi)翻，姿勢(shì)不對(duì)稱。僅給予其單純的康復(fù)訓(xùn)練，癥狀改善不明顯；結(jié)合口服小劑量美多芭后，有明顯療效，符合Segawa綜合征的臨床特點(diǎn)。

2.2治療及預(yù)后

Segawa綜合征常易被誤診，需要與肝豆?fàn)詈俗冃?、早發(fā)型帕金森、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等多種疾病鑒別[12]，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。雖然，小劑量多巴胺制劑對(duì)Segawa綜合征有戲劇性和持久性反應(yīng)效果，長(zhǎng)期服用左旋多巴無需增加劑量，且不會(huì)出現(xiàn)左旋多巴的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[13]，但迄今為止尚無兒童用藥的標(biāo)準(zhǔn)[14]。有文獻(xiàn)報(bào)道，多巴胺制劑的起始劑量通常為1mg·kg-1·d-1，4～5mg·kg-1·d-1時(shí)就能最大限度地改善臨床癥狀，如出現(xiàn)惡心、嘔吐、嗜睡、運(yùn)動(dòng)障礙、震顫等不良反應(yīng)則適當(dāng)減量；早期診治非常重要，對(duì)兒童有一定的治愈率，而成人需終身服藥，預(yù)后良好[15-16]。

本例患兒，第一天按左旋多巴1mg·kg-1·d-1給予美多芭1/20片(左旋多巴11mg)口服，但家屬未按照醫(yī)囑執(zhí)行；第二天對(duì)家屬進(jìn)行健康宣教，并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道[7，16]、患兒的臨床情況及家屬便捷操作需求，試驗(yàn)性加量，按左旋多巴3mg·kg-1·d-1給予美多芭1/6片(左旋多巴33mg)口服后，效果明顯且持續(xù)有效，所以未再繼續(xù)加量。在給予患兒綜合康復(fù)訓(xùn)練的同時(shí)，指導(dǎo)其家長(zhǎng)進(jìn)行家庭康復(fù)訓(xùn)練延伸，提高患兒的運(yùn)動(dòng)、語言、認(rèn)知及日常生活自理能力，改善其生活質(zhì)量。

總之，對(duì)于早期存在肌張力障礙，臨床擬診Segawa綜合征前，需完善顱腦MRI、血清銅藍(lán)蛋白及眼部K-F環(huán)等檢查，基因檢測(cè)是確診的手段。對(duì)于疑似病例，應(yīng)盡早行相關(guān)輔助檢查及基因測(cè)序診斷，避免延誤病情。