鐘興明，顧 恒，苗竹林，殷 倩，黃垂?fàn)N，井立鵬

(1.廣東省計(jì)劃生育專科醫(yī)院生殖免疫與遺傳中心，廣東 廣州 510600；2.國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)男性生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510600；3.暨南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 廣州 510500)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的內(nèi)分泌紊亂疾病。在育齡婦女人群中該病發(fā)病率為6%～15%[1]。由于發(fā)病機(jī)制不明，病因尚不清楚，PCOS的臨床表現(xiàn)具有高度的異質(zhì)性和復(fù)雜性，給臨床診斷帶來了挑戰(zhàn)和爭(zhēng)議。本研究通過分析PCOS患者不同臨床表型的相關(guān)性，有利于準(zhǔn)確識(shí)別不同臨床表型特征及其對(duì)患者內(nèi)分泌和代謝產(chǎn)生的影響，對(duì)合理診斷與治療PCOS及探討其發(fā)病機(jī)制有重要意義。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2013年6月至2015年12月于廣東省計(jì)劃生育?？漆t(yī)院就診的年齡在20～39歲的PCOS女性患者301例作為病例組；同期隨機(jī)選取到本院進(jìn)行生殖健康?？茩z查的年齡在20～35歲的女性135例作為對(duì)照組。本研究?jī)?nèi)容已通過廣東省計(jì)劃生育?？漆t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，且兩組患者均自愿簽署了知情同意書。

1.2病例納入標(biāo)準(zhǔn)

病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ASRM)鹿特丹工作組修正的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)規(guī)則，且有正常生育史。

1.3病例排除標(biāo)準(zhǔn)

病例組排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>39歲，近3個(gè)月內(nèi)使用雌孕激素等藥物；伴有嚴(yán)重精神性疾病，無法進(jìn)行有效溝通者；對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<20歲或>35歲，家族中有高血壓、心血管疾病等疾病，以及糖尿病等代謝性疾病病史或不良妊娠史。

1.4判定標(biāo)準(zhǔn)

病例組根據(jù)PCOS常見的臨床特征，包括雄激素過多、胰島素抵抗和肥胖等進(jìn)行分組。高雄激素癥(hyperandrogenism，HA)包括高雄激素血癥(hyperandrogenemia)和高雄激素體征，高雄激素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：睪酮(T)>1.97nmol/L；高雄激素體征的診斷標(biāo)準(zhǔn)為F-G評(píng)分>6分。目前我國(guó)胰島素抵抗(IR)的判定標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)全國(guó)糖尿病防治組測(cè)算的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)>2.69。肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)>25kg/m2。

1.5研究方法

1.5.1體格檢查

所有研究對(duì)象于血樣采集當(dāng)天測(cè)量身高、體重、腰圍、臀圍。身高測(cè)量要求赤足，并精確到0.1m；體重測(cè)量要求盡量除去多余衣物，并精確到0.1kg。BMI=體重(kg)/[身高(m)]2。腰圍測(cè)量臍水平周徑，臀圍測(cè)量臀部隆起部分最大周徑，單位均為厘米(cm)，并計(jì)算腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)。所有指標(biāo)均由同一名醫(yī)師測(cè)量及記錄，測(cè)量?jī)x器固定。

1.5.2 B超檢查

所有研究對(duì)象行陰道超聲檢查，測(cè)量并詳細(xì)記錄子宮、卵巢形態(tài)，以及竇卵泡計(jì)數(shù)、卵巢體積大小，由同一醫(yī)師在同一臺(tái)機(jī)器上進(jìn)行。行雙側(cè)卵巢竇卵泡計(jì)數(shù)，單側(cè)直徑<10mm的卵泡數(shù)>10個(gè)診斷為多囊卵巢。

1.5.3觀察指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法

①性激素檢測(cè)：于患者月經(jīng)周期第2～3天抽血檢測(cè)性激素水平，包括：卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、T，采用免疫化學(xué)發(fā)光法。②甲狀腺功能檢測(cè)：患者于空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行三碘甲腺原氨酸(triiodomethyl hydrochloric acid，T3)、甲狀腺素(tetraiodomethyl hydrochloric acid，T4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)檢測(cè)，檢測(cè)方法為免疫化學(xué)發(fā)光法。③空腹血糖和胰島素檢測(cè)：抽血前囑研究對(duì)象每天進(jìn)食至少300g的碳水化合物，共3d，過夜禁食10～12h后抽取肘靜脈血測(cè)空腹血漿葡萄糖(FPG)和空腹血漿胰島素(FINS)，檢測(cè)方法為葡萄糖氧化酶法；同時(shí)空腹抽血測(cè)定胰島素，測(cè)定方法為免疫化學(xué)發(fā)光法。HOMA-IR=空腹胰島素(μIU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Epi Data 3.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。各組樣本均數(shù)比較用單因素方差分析。采用Logistic回歸分析PCOS的相關(guān)影響因素，各臨床表型之間的相關(guān)性采用卡方檢驗(yàn)。對(duì)于BMI的校正應(yīng)用協(xié)方差分析。以檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1病例組與對(duì)照組臨床資料比較

病例組與對(duì)照組月經(jīng)周期、體重、BMI比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，性激素FSH、LH、PRL、T水平兩組比較差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組年齡、E2、LH/FSH、HOMA-IR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 病例組與對(duì)照組基本臨床資料比較

2.2病例組與對(duì)照組臨床表型比較

以HA、IR為主體，根據(jù)PCOS常見的臨床特征分為全無癥狀、僅HA、僅IR、僅肥胖、HA+IR、IR+肥胖、IR+肥胖和HA+IR+肥胖等單一或組合表型，見表2。在301例PCOS組中，29例無任何臨床表現(xiàn)，HA+IR者占30.23%(91/301)，僅有HA者占24.25%(73/301)，其次為HA+IR+肥胖占15.28%(46/301)，IR+肥胖和僅肥胖分別為9.63%(18/301)和1.66%(5/301)。所有PCOS病例中，表現(xiàn)出肥胖者占26.42%(79/301)，IR者占61.13%(184/301)，HA占73.09%(220/301)。對(duì)照組與病例組在僅HA、僅IR、HA+IR、IR+肥胖、HA+IR+肥胖等單獨(dú)或組合臨床特征表型有顯著差異(均P<0.05)。

表2 對(duì)照組與病例組不同臨床表型發(fā)生情況[n(%)]

2.3 PCOS影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

將HA、IR和肥胖進(jìn)行交互關(guān)聯(lián)分析，Model 1未校正年齡和BMI的影響，Model 2校正了年齡和BMI的影響。Logistic回歸分析結(jié)果顯示Model 1中HA(OR=4.81，95%CI：2.06～11.21)及IR、HA+IR、IR+肥胖及HA+IR+肥胖表型(β=20.88)是PCOS的主要影響因素(均P<0.05)，Model 2中僅HA是PCOS的主要影響因素(OR=4.67，95%CI：1.97～11.08，P<0.05)，見表3。

表3 PCOS影響因素的Logistic回歸分析

3討論

3.1 PCOS的高度臨床異質(zhì)性為臨床診療帶來困惑

PCOS是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性的生殖障礙和代謝紊亂綜合征[3]。其臨床表現(xiàn)主要為閉經(jīng)、不孕、多毛、痤瘡和肥胖等，且伴有IR、高胰島素血癥和高脂血癥等代謝異常[4]。PCOS病因不明，目前認(rèn)為是多因素作用誘發(fā)；臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，病變涉及多個(gè)系統(tǒng)。由于該病病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣，對(duì)PCOS的診斷還存在很多爭(zhēng)議，不同的國(guó)家、種族和群體臨床表型和診斷標(biāo)準(zhǔn)都存在差異，目前國(guó)內(nèi)外存在多個(gè)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，5-6]。在眾多的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，普遍認(rèn)為高雄激素血癥是主要的臨床表現(xiàn)，IR參與了PCOS病理生理過程[7]；肥胖可以導(dǎo)致或加重IR，不同的IR及肥胖水平對(duì)內(nèi)分泌代謝及雄激素過多癥狀的影響有較大差異?；谖覈?guó)漢族人群PCOS的流行病學(xué)調(diào)查顯示，2012年對(duì)PCOS的診斷將月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血作為必要的條件，而高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)作為診斷的備選條件[5]。

3.2 HA是PCOS最常見的臨床特征

本研究中，144例對(duì)照組中129例無任何臨床表現(xiàn)，僅僅有2例HA、2例肥胖和2例HA+肥胖。而301例PCOS組中，29例無任何臨床表現(xiàn)，HA+IR者占30.23%(91/301)，僅有HA者占24.25%(73/301)，其次為HA+IR+肥胖占15.28%(46/301)，IR+肥胖及僅肥胖分別為9.63%(29/301)和1.66%(5/301)。所有PCOS病例中，表現(xiàn)出肥胖者占26.42%(79/301)，IR者占61.13%(184/301)，HA占73.09%(220/301)。提示HA是PCOS最主要的臨床特征，其次為IR和肥胖。有報(bào)道表明PCOS患者70%出現(xiàn)外周血LH持續(xù)升高，42%合并肥胖[8]，而PCOS合并肥胖的患者50%以上存在IR，即使非肥胖的PCOS患者也有約22%存在IR[9]。本研究中，非肥胖的PCOS患者所占比例為26.24%(79/301)，與文獻(xiàn)相比，肥胖者所占比例偏低[9]。本文病例為門診不孕患者，這類患者通常表現(xiàn)為內(nèi)分泌失調(diào)和月經(jīng)異常，在臨床表型上以HA相對(duì)明顯。

3.3高雄激素血癥和IR是PCOS基本的臨床表型

本研究基于PCOS的兩個(gè)基本病理生理特征——高雄激素血癥和高胰島素血癥，將高雄激素血癥和IR作為兩個(gè)基本的臨床表型，結(jié)合臨床上PCOS常伴發(fā)的肥胖和卵巢多囊樣改變等，分析單一臨床表型和組合臨床表型在PCOS中的發(fā)生情況，以期明確不同PCOS臨床表型的病理生理特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制，對(duì)臨床的診療有重要的指導(dǎo)意義。我們的資料顯示，HA、IR、HA+IR、IR+肥胖、HA+IR+肥胖等單獨(dú)或組合臨床表型所占比例在兩組有顯著差異(P<0.05)；而單純肥胖和HA+肥胖組合兩項(xiàng)表型所占比例在兩組間比較無顯著差異(P>0.05)。臨床表型分析也提示HA和IR是PCOS的基本病理生理特征，盡管50%～70%的PCOS患者伴有肥胖，但只能認(rèn)為肥胖是PCOS伴隨的現(xiàn)象而不能作為主要的病理生理特征，不能作為PCOS的診斷依據(jù)?，F(xiàn)有的研究對(duì)不同的肥胖和IR程度對(duì)雄激素水平的影響仍有爭(zhēng)論[10-11]。我們前期的研究認(rèn)為，肥胖是PCOS患者雄激素過多的高危因素，與肥胖密切相關(guān)的高胰島素血癥是高雄激素形成的主要原因[12]。部分非肥胖的PCOS患者也伴有IR，其發(fā)生機(jī)制可能與異常升高的黃體生成素(LH)有關(guān)。

3.4 HA、IR和肥胖等因素對(duì)PCOS臨床表型的交互作用

將HA、IR和肥胖進(jìn)行交互關(guān)聯(lián)分析，在未校正年齡和BMI的影響的模型里，HA、IR、HA+IR、IR+肥胖及HA+IR+肥胖是PCOS的主要影響因素；而在校正年齡和BMI的影響后，僅HA是PCOS的主要影響因素。通過對(duì)影響PCOS的各種因素進(jìn)行Logistic回歸分析提示，HA是PCOS發(fā)生的基礎(chǔ)，雖然PCOS的臨床表現(xiàn)具有高度的異質(zhì)性，但在各種臨床特征中，HA仍然是最重要的臨床特征。臨床上高雄激素體征與高雄激素血癥一樣，在PCOS發(fā)病機(jī)制中占重要地位，二者并不能相互替代，分別具有獨(dú)立的病理生理作用[13]。而BMI、肥胖等可以通過誘導(dǎo)IR、促進(jìn)高胰島素血癥的發(fā)生[14]，引起高雄激素血癥而最終導(dǎo)致PCOS的發(fā)生?？偟膩碚f，PCOS的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，在不同人群、不同個(gè)體可能表現(xiàn)不同。在圍繞高雄激素血癥這一基本病理生理特征的基礎(chǔ)上，明確不同臨床表型之間的相互作用，以期為進(jìn)一步的病因?qū)W和治療學(xué)研究提供理論基礎(chǔ)。