北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院腦血管科(中國 北京 100049)

韓柏林 楊 靜 羅 彬王培福 杜繼臣

腦卒中是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，全球范圍內(nèi)卒中死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的10%[1]。在世界范圍內(nèi)，我國罹患腦卒中風(fēng)險率最高，且男性的終生卒中風(fēng)險最大[2]。缺血性卒中(cerebral ischemic stroke,CIS)占全部卒中患病率的69.6%、發(fā)病率的77.8%[3]。CIS多由顱內(nèi)(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)或顱外(extracranial atherosclerotic stenosis，ECAS)的大動脈粥樣硬化性狹窄所引起，亞洲地區(qū)以ICAS所致卒中為主[4-5]，大腦中動脈(Middle cerebral artery, MCA)則是ICAS發(fā)生時最易受累的動脈。吸煙作為腦卒中發(fā)生發(fā)展的重要危險因素之一，可使卒中發(fā)病風(fēng)險加倍，但其與大動脈粥樣硬化所致卒中的具體關(guān)系尚存爭議。受限于技術(shù)，既往針對該因素的研究多從大動脈粥樣硬化局部血管狹窄角度加以分析，而從局部斑塊特征方向的研究較少。高分辨率核磁共振成像技術(shù)(Highresolution magnetic resonance imaging, HR-MRI)為近年來出現(xiàn)的血管評估技術(shù)，可以判斷局部動脈血管狹窄程度及重構(gòu)模式，清晰地顯示粥樣硬化斑塊形態(tài)及結(jié)構(gòu)，并可進(jìn)一步評估動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。因此，本研究結(jié)合我國ICAS發(fā)生率高的特點，利用HR-MRI從局部血管及斑塊特性兩方面評價吸煙對男性癥狀性大腦中動脈粥樣硬化患者的影響，旨在探究吸煙因素在ICAS所致卒中的潛在作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2016年10月至2018年10月因出現(xiàn)MCA供血區(qū)缺血事件在北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院住院的男性患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者臨床癥狀及常規(guī)磁共振彌散加權(quán)成像證實MCA供血區(qū)存在新發(fā)梗死；(2)發(fā)病1周內(nèi)入院，且入院期間完善常規(guī)MRI、HR-MRI、HR-MRI增強檢查;(3)HR-MRI證實癥狀側(cè)MCA存在狹窄，且狹窄率≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心源性栓塞的證據(jù)，包括房顫、風(fēng)濕性心臟病及先天性心臟病等；(2)動脈夾層、煙霧病和血管炎等非動脈粥樣硬化性血管病變；(3)并存同側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄＞50%；(4)行HR-MRI掃描時，因頭部運動或血液流動偽影造成圖像上血管管腔或管壁難以區(qū)分。依據(jù)WTO吸煙定義“持續(xù)吸煙時間達(dá)1年以上且每日吸煙量超1支”，分為吸煙組與非吸煙組，記錄兩組患者年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥患病情況。

1.2 像學(xué)檢查 采用3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀(MAGNETOM Skyra)及32通道頭部相控陣線圈，層厚=0.55mm，層數(shù)=224，重復(fù)時間/回波時間=900ms/15ms，并行采集技術(shù)=2，視野384mm×300mm，各向同性體素分辨率為0.5～0.7mm3，平均掃描時間約為8min。增強掃描通過手動注射劑(0.1mmol/kg釓噴酸葡胺)進(jìn)行。掃描完成后對3D薄層圖像進(jìn)行后處理，從各個方向?qū)ρ苓M(jìn)行重組，顯示血管走行及血管壁情況。

1.3 圖像分析 由兩位放射科醫(yī)師采用盲法對所有圖像進(jìn)行評價(評價者對患者臨床資料和其他影像資料不知曉)。應(yīng)用Horos開源軟件進(jìn)行讀片、影像后處理和測量，手動勾畫HR-MRI及HRMRI增強圖像的血管管壁和管腔邊界，記錄及計算患者患側(cè)局部血管和斑塊參數(shù)指標(biāo)，各指標(biāo)如下：

1.3.1 局部血管指標(biāo)：①正常血管面積；②正常管腔面積；③最狹窄層面血管面積；④最狹窄層面管腔面積；⑤狹窄率=[1-最狹窄層面管腔面積/正常管腔面積]×100%；⑥重構(gòu)率=最狹窄層面血管面積/正常血管面積×100%，并根據(jù)重構(gòu)率大小，定義正性重構(gòu)(重構(gòu)率≥105%)、負(fù)性重構(gòu)(重構(gòu)率≤95%)及無重構(gòu)(95%＜重構(gòu)率＜105%)。

1.3.2 斑塊指標(biāo)：①斑塊負(fù)荷=(最狹窄層面血管面積-最狹窄層面管腔面積)/最狹窄層面血管面積；②斑塊厚度：最狹窄層面的最大管壁厚度；③斑塊長度=斑塊所占層數(shù)×層厚；④斑塊所占象限數(shù)：據(jù)管腔的中心點，做與水平面成45°的兩條直線將管壁分為上、下、前、后側(cè)四個象限。斑塊累及超過某一象限管壁弧形周長的50%即可定義為累及該象限；⑤斑塊是否表面連續(xù)：觀察斑塊表面與管腔交界處的完整情況；⑥斑塊是否強化：依據(jù)HRMRI增強掃描圖像斑塊信號強度、正常血管管壁信號強度的比較，分為無強化(斑塊信號強度低于或等于正常管壁)、有強化(斑塊信號強度高于正常管壁)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 對所有數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0軟件進(jìn)行處理。正態(tài)性檢驗采用S-W法，方差齊性檢驗采用Levene法。符合正態(tài)分布計量資料采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以上統(tǒng)計均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者基線數(shù)據(jù)

表2 吸煙組與非吸煙組局部血管特性比較

表3 吸煙組與非吸煙組局部斑塊特性比較

2 結(jié) 果

2.1 患者基線特征比較 共入組46例患者，其中吸煙29例(63%)。吸煙組與非吸煙組患者平均年齡無統(tǒng)計學(xué)差異(55.62±9.60vs55.94±7.97，P＞0.05)。兩組高血壓病、高脂血癥及糖尿病患病情況均無顯著性差異(P＞0.05，表1)。

2.2 吸煙組與非吸煙組患者局部血管及斑塊特征比較 從局部血管指標(biāo)來看，吸煙組與非吸煙組相比，其血管狹窄指標(biāo)：最狹窄層面血管面積、最狹窄層面管腔面積及狹窄率均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)；而血管繼發(fā)性改變指標(biāo)：血管重構(gòu)與否及重構(gòu)模式方面也無統(tǒng)計學(xué)差異(均P＞0.05，表2)。

從局部斑塊指標(biāo)分析，斑塊負(fù)荷、斑塊厚度、斑塊長度及所在象限個數(shù)集中反映了斑塊在血管三維空間內(nèi)的累及程度，該組指標(biāo)在吸煙組與非吸煙組的統(tǒng)計分析中無統(tǒng)計學(xué)差異(均P＞0.05)；兩組患者的斑塊分布位置同樣無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.319)；斑塊表面是否連續(xù)及斑塊是否強化一定程度上代表了斑塊的穩(wěn)定性，統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，該組指標(biāo)在兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異(均P＜0.05，表3)，吸煙組患者斑塊出現(xiàn)表面不連續(xù)及強化現(xiàn)象更為多見。

3 討 論

吸煙是腦卒中發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，但其與大動脈粥樣硬化性卒中關(guān)系尚不明確，既往研究多從血管狹窄角度加以分析，發(fā)現(xiàn)吸煙對ECAS和ICAS的影響可能并不一致：Wong利用經(jīng)顱多普勒超聲對3057名至少存在一種血管危險因素受試者的大腦中動脈檢查后發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、糖尿病和高脂血癥與MCA狹窄的發(fā)生有關(guān)，而吸煙不影響血管狹窄[6]；Bae通過前瞻性連續(xù)收集40歲以上無卒中史的受試者經(jīng)顱多普勒超聲數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)了年齡、高血壓和糖尿病與ICAS的發(fā)生顯著相關(guān)，但吸煙因素與狹窄無明顯相關(guān)性[7]；Ding通過對15項研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)吸煙與ECAS關(guān)系更為密切[8]。與上述研究結(jié)果類似，我們的研究同樣發(fā)現(xiàn)，吸煙組與非吸煙組相比，MCA局部血管狹窄指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)意義，局部斑塊特征也從斑塊占位效應(yīng)上進(jìn)一步驗證該現(xiàn)象，斑塊負(fù)荷、厚度、長度及所在象限個數(shù)反映了斑塊在血管三維空間內(nèi)的累及程度，該組指標(biāo)在組間統(tǒng)計分析也無統(tǒng)計學(xué)意義，以上結(jié)果提示吸煙在MCA粥樣硬化性狹窄方面的作用可能較小，因此造成本研究中血管狹窄的原因可能是其他危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥等長期暴露所致，除了該因素外，樣本量及研究對象不同可能對結(jié)果造成偏倚，本研究入組患者均存在腦缺血癥狀且責(zé)任血管狹窄率≥50%，需進(jìn)一步擴大樣本量明確研究結(jié)果。

局部血管的正性重構(gòu)與缺血事件發(fā)生有關(guān)，組織學(xué)證實發(fā)生正性重構(gòu)局部斑塊內(nèi)纖維成分較少、炎性成分較多、脂質(zhì)核心更大[9]，易造成動脈-動脈栓塞性缺血事件發(fā)生，而斑塊在血管內(nèi)的分布位置可能與穿支梗死性缺血事件有關(guān)[10]，MCA的穿支動脈多起自血管的上壁和后壁。本研究并未發(fā)現(xiàn)吸煙組與非吸煙組患者間MCA血管重構(gòu)和斑塊分布位置存在差異，可能是由于重構(gòu)現(xiàn)象和斑塊位置受最初的血流動力學(xué)調(diào)控，在粥樣硬化緩慢發(fā)展過程中的一段時期內(nèi)可維持原來狀態(tài)，本研究入組患者的平均年齡均小于65周歲，未來針對更高齡人群的研究可能會發(fā)現(xiàn)吸煙組與非吸煙組間差異。

局部斑塊表面不連續(xù)及增強掃描出現(xiàn)的強化現(xiàn)象與斑塊不穩(wěn)定性及癥狀發(fā)生有關(guān)[11-12]。頸動脈斑塊的病理學(xué)證明了強化現(xiàn)象可能是由斑塊內(nèi)新生血管形成及炎性反應(yīng)導(dǎo)致的局部內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙所引起[13-14]，但引起顱內(nèi)動脈斑塊強化的機制尚不清楚，推測可能與頸動脈斑塊具有類似的組織學(xué)改變。我們研究發(fā)現(xiàn)，吸煙組出現(xiàn)斑塊表面不連續(xù)及強化現(xiàn)象更為多見，該結(jié)果提示吸煙可能會通過影響MCA粥樣硬化性斑塊的穩(wěn)定性參與缺血事件的發(fā)生，吸煙患者更易出現(xiàn)顱內(nèi)動脈的不穩(wěn)定斑塊，而不穩(wěn)定斑塊的破裂伴血栓形成引起顱內(nèi)動脈急性閉塞或狹窄程度急劇加重是導(dǎo)致急性腦血管意外的主要原因之一。顱內(nèi)大動脈組織結(jié)構(gòu)與其他動脈存在解剖學(xué)差異，其動脈粥樣硬化斑塊在發(fā)生發(fā)展過程中可能存在特殊性，因此吸煙導(dǎo)致MCA斑塊不穩(wěn)定的原因尚不明確，可能與煙霧中復(fù)雜成分致動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能不良及斑塊局部的慢性炎癥有關(guān)。

基于目前研究，吸煙可能通過以下幾方面作用造成動脈血管內(nèi)皮功能障礙及局部慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生：煙霧成分誘使內(nèi)皮細(xì)胞超氧陰離子增加，并通過減少超氧化物歧化酶及過氧化氫酶、增加谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶活性從而改變酶促抗氧化防御機制加劇局部氧化應(yīng)激反應(yīng)；吸煙誘導(dǎo)體內(nèi)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等數(shù)量增加，同時引起促炎細(xì)胞因子、IL-6、TNF-α和IL-1β等炎性成分的增加產(chǎn)生低度炎癥；煙霧成分損害顱內(nèi)動脈內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接同時下調(diào)中細(xì)胞膜表面Na-K-2Cl轉(zhuǎn)運蛋白活性，使細(xì)胞外K+的增加，加劇缺血后細(xì)胞損傷并阻礙缺血損傷的恢復(fù)；煙草成分抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，這種遷移延遲將造成血管內(nèi)皮重塑不完整[15-19]。由于顱內(nèi)動脈組織結(jié)構(gòu)解剖學(xué)與其他部位存在差異且此處在體狀態(tài)下斑塊組織學(xué)標(biāo)本難以獲取，吸煙引起斑塊不穩(wěn)定的潛在機制需進(jìn)一步探索。

本研究存在一定局限性：首先，由于為回顧性研究，缺乏針對患者吸煙及其他危險因素暴露情況的連續(xù)量化數(shù)據(jù)，各因素對顱內(nèi)動脈斑塊特征及局部血管相互影響作用有待進(jìn)一步前瞻性多因素分析；其次，對于顱內(nèi)斑塊易損性的判斷借鑒了既往頸動脈研究，當(dāng)前缺乏顱內(nèi)斑塊的病理學(xué)支持；最后，本研究為單中心研究且樣本量有限，研究結(jié)果可能會有所偏倚，需后續(xù)多中心大樣本量研究加以佐證。

圖1-8 吸煙患者，51歲，主因“言語不清伴左側(cè)肢體無力1小時44分鐘”入院；(圖1-4)DWI顯示右側(cè)半卵圓中心及頂葉多發(fā)高信號；(圖5) MRA示右側(cè)大腦中動脈局部性中斷，遠(yuǎn)端分支顯影；(圖6-7)HR-MRI掃描后T1WI序列：癥狀側(cè)MCA斑塊表面不連續(xù)，局部管腔重度狹窄，斑塊位于血管上壁，增強掃描可見斑塊明顯強化，最狹窄層面血管面積11.008mm2、最狹窄層面管腔面積1.172mm2、局部血管狹窄率為80.2%、斑塊厚度1.599mm、斑塊負(fù)荷0.89。圖9-18 非吸煙患者，55歲，主因“發(fā)作性左上肢力弱5月，再發(fā)1天”入院；(圖9-14)DWI顯示右側(cè)側(cè)腦室后角旁、半卵圓中心及頂枕葉多發(fā)高信號；(圖15)MRA示右側(cè)大腦中動脈局部性狹窄；(圖16-18)HR-MRI掃描后T1WI序列：癥狀側(cè)MCA局限性偏心斑塊，局部管腔中度狹窄，斑塊位于血管后壁，增強掃描未見明顯強化，最狹窄層面血管面積11.630mm2、最狹窄層面管腔面積3.452mm2、局部血管狹窄率68.2%、斑塊厚度1.860mm、斑塊負(fù)荷0.70。

綜上所述，本研究利用HRMRI從局部血管及斑塊特征兩方面分析了吸煙因素對癥狀性MCA粥樣硬化患者的作用，發(fā)現(xiàn)吸煙對癥狀性大腦中動脈粥樣硬化患者的局部血管及斑塊特征的影響存在差異：對局部血管狹窄程度影響不明顯，更可能通過影響局部斑塊穩(wěn)定性繼而造成缺血事件的發(fā)生吸煙對局部血管狹窄程度影響不明顯，更可能通過影響局部斑塊穩(wěn)定性繼而造成缺血事件的發(fā)生。我國總吸煙人數(shù)及男性吸煙人數(shù)均為世界第一，結(jié)合國內(nèi)ICAS高發(fā)及本研究發(fā)現(xiàn)，在人群中開展戒煙教育或?qū)Ω呶Ｈ巳翰扇娭菩越錈熛逕熓侄螌档湍X卒中發(fā)病率具有重要意義。