劉 晏 竺世靜 劉莉丹

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院， 上海 200041）

慢性萎縮性胃炎為常見的消化系統(tǒng)慢性疾病，其病理特征以胃黏膜萎縮變薄，固有腺體萎縮甚至消失，黏膜肌層增厚及伴有腸上皮化生、不典型增生為主，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，病因與性別、年齡、環(huán)境等多種因素有關(guān)，發(fā)病機(jī)制仍不明確，其中胃蛋白酶分泌減少是典型特征之一。本研究考察理中復(fù)元方聯(lián)合溫脾散穴位敷貼對脾胃虛弱型慢性萎縮性胃炎患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年11 月至2019 年9 月收治于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科門診的91 例慢性萎縮性胃炎患者（不包括脫落病例），隨機(jī)數(shù)字表法分為理中復(fù)元方聯(lián)合溫脾散穴位敷貼組（30 例）、理中復(fù)元方組（31 例）、葉酸組（30 例）。3 組一般資料比較，除性別外（P＜0.05）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1～2。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)文號2017SHL-KYYS-10）。

表1 3 組一般資料比較（Ⅰ）

表2 3 組一般資料比較（Ⅱ）（分，）

表2 3 組一般資料比較（Ⅱ）（分，）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）25～75 歲，病程不等，性別不限；（2）入選前均經(jīng)內(nèi)鏡及病理確診為慢性萎縮性胃炎；（3）入選前經(jīng)過C13呼氣試驗(yàn)或胃鏡下HP 1 min 尿素酶試驗(yàn)，確診為陰性，或經(jīng)HP 根治者（西藥聯(lián)合抗菌治療結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查13C 呼氣試驗(yàn)、內(nèi)鏡下復(fù)查提示HP 陰性）；（4）1 個(gè)月內(nèi)未服用其他中、西藥；（5）中醫(yī)辨證屬脾胃虛弱證；（6）自愿參加本次臨床試驗(yàn)，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并胃及十二指腸潰瘍、上消化道出血，或胃黏膜病理診斷為高級別上皮瘤變或癌變；（2）合并嚴(yán)重原發(fā)性心、肝、腎、肺、血液系統(tǒng)疾病，血清肌酐水平高于正常值上限，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性大于等于正常值的1.5 倍；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）合并精神??；（5）依從性較差（包括不能堅(jiān)持用藥24 周，治療后拒絕各項(xiàng)指標(biāo)及胃鏡復(fù)查）；（6）過敏體質(zhì)或本研究所用藥物過敏。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）研究期間發(fā)生不良事件；（2）隨意間斷服藥或擅自停藥，違反治療方案；（3）主動(dòng)撤回知情同意書；（4）從醫(yī)學(xué)及倫理委員會(huì)角度認(rèn)定必須終止研究。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究期間服用其他中、西藥，接受可能影響結(jié)果的治療方法；（2）資料不全而影響臨床療效及安全性判定。

1.6 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 西醫(yī) 參照《中國慢性胃炎共識(shí)意見》［1］結(jié)合胃鏡和病理觀察，確診為慢性萎縮性胃炎。

1.6.2 中醫(yī) 參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見》［2］辨證為脾胃虛弱證，證見胃脘隱痛、喜溫喜按、中焦畏寒、脾胃溫煦不足、泛吐清水、便溏納差、乏力食少，舌質(zhì)淡或邊有齒痕，苔薄白，脈虛或沉細(xì)。

1.7 治療手段

1.7.1 理中復(fù)元方聯(lián)合溫脾散穴位敷貼組 理中復(fù)元方組成藥材生黃芪9 g、炒白術(shù)9 g、生山藥18 g、制半夏9 g、柴胡3 g、枳殼9 g、黃連3 g、吳茱萸1 g、丹參12 g、生牡蠣15 g、廣郁金12 g、炙刺猬皮9 g、炒白芍12 g、白花蛇舌草30 g，水煎服，每天1 劑，早、晚飯后30 min 分2 次服用，療程6 個(gè)月。溫脾散組成藥材蒼術(shù)9 g、藿香9 g、廣木香12 g、小茴香12 g、干姜6 g，穴位敷貼部位雙側(cè)足三里、雙側(cè)脾俞、關(guān)元、中脘，療程6 個(gè)月。

1.7.2 理中復(fù)元方組 只口服理中復(fù)元方，服用劑量和時(shí)間同“1.7.1”項(xiàng)，療程6 個(gè)月。

1.7.3 葉酸組 只口服葉酸，每天3 次，每次10 mg，療程6 個(gè)月。

1.8 指標(biāo)檢測 參照2002 年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］，將脾胃虛弱型的臨床主癥（中脘隱痛、胃脘痞悶）、次癥（納差，噯氣燒心，惡心吐酸，乏力氣短等）分為無、輕、中、重4 個(gè)等級，主癥分別計(jì)為0、2、4、6分，次癥分別計(jì)為0、1、2、3 分。

患者治療前后取空腹血清或血漿各8 mL，通過i2000SR 全自動(dòng)免疫分析儀（美國雅培公司）檢測胃蛋白酶原I（PGⅠ）、胃蛋白酶原I/Ⅱ（PG I/Ⅱ），胃蛋白酶I試劑盒、磁性微粒、結(jié)合物、分析稀釋液均購自美國雅培公司。國外文獻(xiàn)［4-5］報(bào)道，PGⅠ＜30 ng/mL、PG I/Ⅱ＜2.0 為重度萎縮性胃炎，PGⅠ＜70 ng/mL、PG I/Ⅱ＜3.0 為輕中度萎縮性胃炎，本研究據(jù)此將兩者標(biāo)準(zhǔn)值分別設(shè)定為＞70 ng/mL、＞3.0。

在治療第1 天及治療后第1、2、3、4、5、6 個(gè)月，檢測上述指標(biāo)。

1.9 療效評價(jià)

1.9.1 臨床癥狀 （1）顯效，癥狀、體征完全消失或基本消失，中醫(yī)證候評分減少≥90%；（2）有效，癥狀、體征完全消失或基本消失，中醫(yī)證候評分減少≥60%；（3）無效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至加重。

1.9.2 理化檢查（1）顯效，PGⅠ、PG I/Ⅱ顯著升高，末次檢測PGⅠ＞70 ng/mL；（2）有效，PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ升高，末次檢測PGⅠ＜70 ng/mL；（3）無效，末次檢測PGⅠ不變或較首次降低。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 16.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，各時(shí)間點(diǎn)與基線的比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測量（3 個(gè)及3 個(gè)以上時(shí)間點(diǎn)）數(shù)據(jù)的各時(shí)間點(diǎn)、組間比較采用重復(fù)測量方差分析，若不符合球型檢驗(yàn)則采用G-G、H-H 法進(jìn)行校正；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、百分率表示，組間比較采用MH 卡方檢驗(yàn)，頻數(shù)小于5 時(shí)采用Fisher 精確檢驗(yàn)；等級資料多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用分層卡方檢驗(yàn)，頻數(shù)小于5時(shí)采用Fisher 精確檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候評分 各中醫(yī)證候評分均不符合球形假設(shè)（P＜0.001），故需要對其自由度進(jìn)行校正。由表3～4 可知，校正后的概率為P＜0.001，表明評分在不同時(shí)間點(diǎn)上的總體平均值不同，各組在改善程度方面依次為理中復(fù)元方結(jié)合溫脾散敷貼組＞理中復(fù)元方組＞葉酸組（P＜0.05）。

2.2 PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ 由表5 可知，治療后，理中復(fù)元方聯(lián)合溫脾散穴位敷貼組PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ升高（P＜0.05），理中復(fù)元方組兩者無明顯變化（P＞0.05），葉酸組兩者降低（P＜0.05）；3 組組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 臨床療效 由表6 可知，理中復(fù)元方聯(lián)合溫脾散穴位敷貼組臨床療效改善程度優(yōu)于理中復(fù)元方組、葉酸組（P＜0.05）；后2 組組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來胃癌死亡率在腫瘤疾病中居世界第二位，但我國早期診斷率僅約10%［1］，雖然胃鏡下病理診斷是發(fā)現(xiàn)癌前期病變的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其價(jià)格昂貴、依從性差等因素不適用于人群普查。胃蛋白酶原作為血清篩查早期胃癌的指標(biāo)［4-5］，正成為世界消化疾病研究的熱點(diǎn)，由于它與發(fā)病年齡的相關(guān)性已被證實(shí)［6］，故大部分歐洲國家將其作為一種簡便、快速、依從性好的早期胃癌及胃癌前期病變快速篩查方法。

表3 3 組中醫(yī)證候評分重復(fù)測量資料方差分析

表4 3 組中醫(yī)證候評分比較（分，）

表4 3 組中醫(yī)證候評分比較（分，）

注：訪視1～6 分別為治療后1～6 個(gè)月的門診隨訪。

表5 3 組PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ比較（）

表5 3 組PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ比較（）

表6 3 組臨床療效比較［例（%）］

胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）在一定程度上反應(yīng)了胃黏膜泌酸腺功能，胃黏膜最高胃酸分泌量與其水平呈正相關(guān)，而與胃體萎縮、炎癥呈負(fù)相關(guān)，并且隨著胃炎進(jìn)展這種相關(guān)性更加緊密［7］。當(dāng)病情發(fā)展到慢性萎縮性胃炎時(shí)，主細(xì)胞被幽門腺取代，導(dǎo)致PG Ⅰ水平下降，而胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）水平仍較高，兩者比值下降反映了胃黏膜萎縮及腸化的程度。

對于胃蛋白酶原與中醫(yī)證型之間的關(guān)系而言，胃蛋白酶原Ⅱ在脾胃濕熱、脾胃虛弱證型中的表達(dá)最敏感、最相關(guān)［8］。本研究考察了理中復(fù)元方聯(lián)合溫脾散穴位敷貼對脾胃虛弱型慢性萎縮性胃炎患者PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥后上述指標(biāo)改善程度顯著優(yōu)于單用葉酸或理中復(fù)元方。

在傳承國醫(yī)大師張鏡人的“脾虛必生痰濕”“治胃之要，非平不安”“調(diào)氣活血”［9］的學(xué)術(shù)思想基礎(chǔ)上，課題組結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出“內(nèi)外共治”的治則。本研究在“內(nèi)治”上選擇理中復(fù)元方服用，方中君藥黃芪健脾益氣以培元，炒白術(shù)、山藥助其加強(qiáng)健脾之功；柴胡、制半夏、枳殼升降結(jié)合，令中焦得平，氣機(jī)得暢，而郁金、丹參、制刺猬皮行氣化瘀止痛，以上六藥補(bǔ)中有行；炒白芍緩急止痛，酸甘化陰；黃連、吳茱萸辛開苦降，疏肝泄熱；生牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)，白花蛇舌草清熱解毒，專治其標(biāo)；炒白術(shù)、黃連、半夏又兼具祛痰清熱燥濕之力，諸藥合用，共奏培補(bǔ)元?dú)?、健脾化濕、理氣化瘀之功效?/p>

然后，在“外治”上選擇溫脾散穴位敷貼，方中藿香、茴香、干姜以辛溫為主，旨在溫煦中焦；少佐木香等行氣之品，以疏理中焦氣機(jī)，中焦既平，氣機(jī)既暢，諸癥悉除。腧穴選用兩側(cè)脾俞、關(guān)元、中脘、兩側(cè)足三里。脾俞為脾之背俞穴，有健脾利濕，疏經(jīng)活絡(luò)之功；關(guān)元為足三陰、任脈之會(huì)，小腸之募穴，有培補(bǔ)脾之元?dú)庵Γ恢须錇槲钢佳?、八?huì)穴之腑會(huì)，亦是手太陽、少陽、足陽明、任脈之會(huì)，有健脾和胃之功，對脘痛、腹脹、惡心、嘔吐、納呆等所觀察的脾胃癥候有顯著的療效［10］；足三里屬于足陽明胃經(jīng)合穴，為三焦之氣所生處，有補(bǔ)益元?dú)?、調(diào)和氣血之功，是補(bǔ)虛強(qiáng)壯之要穴［11-12］，六穴遠(yuǎn)近共治，俞募相配，共奏健脾和胃、理氣通絡(luò)之功效。

綜上所述，理中復(fù)元方聯(lián)合溫脾散穴位敷貼對改善脾胃虛弱型慢性萎縮性胃炎患者體內(nèi)胃蛋白酶原指標(biāo)有較好的作用，充分顯示出“宏觀以辨證，微觀以借鑒”的中醫(yī)診治理念［13］，在一定程度上能阻止該疾病進(jìn)一步向胃癌轉(zhuǎn)變。今后，將進(jìn)行大數(shù)據(jù)、多樣本、多中心研究并結(jié)合內(nèi)鏡病理學(xué)考察，以期共同優(yōu)化完善相關(guān)診療方案。