由春梅 孫文靜 黃流清 方琪

(1海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院神經內科，上海 200438；2蘇州大學第一附屬醫(yī)院神經內科)

腦淀粉樣血管病(CAA)是一個年齡相關的腦小血管病，此病有反復腦出血等風險，雖經治療會遺留肢體癱瘓、智能下降等影響其生活質量，嚴重可危及生命。目前此病具體發(fā)病機制不詳，主要考慮與β-淀粉樣蛋白(Aβ)生成過多、清除障礙有關，臨床表現多樣，如短暫性局灶性神經系統(tǒng)癥狀發(fā)作，易誤診為短暫性腦缺血發(fā)作，但兩者治療上截然不同，如果對CAA患者進行抗血栓治療，增加其腦出血風險，故臨床上有必要對其進行識別，且其影像學磁共振成像(MRI)上有多種表現，診斷主要是依靠改良Boston標準，治療上權衡利弊應用抗血小板聚集、他汀類藥物，本文主要介紹其多種臨床表現、影像特征、治療，擬提高臨床醫(yī)生對其識別。

1 發(fā)病機制

CAA特征是Aβ沉積在皮層和軟腦膜血管管壁上，主要累及小、中動脈、微動脈、毛細血管、靜脈〔1〕,CAA最初發(fā)生在腦膜血管上〔2〕，而阿爾茨海默病(AD)是Aβ沉積在腦實質上，β-淀粉樣前體蛋白被蛋白水解酶切割產生Aβ，AD主要產生Aβ42，而CAA主要產生Aβ40。CAA根據Aβ沉積位置，分為CAA 1型和 2型，2型更常見，1型Aβ沉積在皮層的毛細血管、軟腦膜和皮層的動脈、小動脈、靜脈、小靜脈，2型無Aβ沉積在皮層毛細血管，CAA 1型和載脂蛋白(Apo)Eε4 等位基因相關，CAA 2型和ApoEε2等位基因相關〔3〕。但Matsuo等〔4〕研究未發(fā)現CAA 1型和2型與ApoE等位基因相關。

1.1遺傳性CAA CAA分為遺傳性和散發(fā)性，遺傳性CAA發(fā)病年齡早，目前發(fā)現遺傳性CAA〔5〕有遺傳性腦出血伴淀粉樣變性dutch 型(HCHWA-D)、Icelandic型、Italian型等，HCHWA-D是常染色體顯性遺傳性疾病，由21號染色體淀粉樣前體蛋白基因的點突變(Glu693Gln 突變)引起；冰島型是2號染色體上半胱氨酸蛋白酶抑制劑C基因突變(Glu693Gly)；意大利型是Aβ22的位置上Glu693Lys突變引起。

1.2散發(fā)性CAA 具體發(fā)病機制未明，目前研究主要與Aβ生成過多、清除障礙有關。

1.2.1Aβ生成過多 在CAA發(fā)病較早的患者中，可能是淀粉樣前體蛋白變異或重復，導致Aβ在軟腦膜血管壁過度生成和沉積。Keable等〔6〕研究顯示巢蛋白2隨著年齡的增加而增加，而在CAA患者中減少，巢蛋白2能夠抑制Aβ聚集〔7〕。有研究顯示Aβ最初沉積在動脈中膜基底膜，首先替代平滑肌細胞，然后替代結締組織，由局部替代全部，Aβ逐漸累及整個動脈壁〔6〕。

1.2.2Aβ清除障礙 腦部沒有淋巴血管，腦部的液體和可溶性物質通過毛細血管和動脈的基底膜排出到蛛網膜下腔和頸部淋巴結，沿動脈軟膜-神經膠質構成的基底膜通過腦脊液向對側流入腦實質。提示中腦動脈軟膜-神經膠質構成的基底膜較厚，允許更多的蛛網膜下腔中物質向對側流入腦實質〔8〕。并且該過程取決于星形膠質細胞終足上水通道蛋白4表達，該過程被稱為溶質以類淋巴形式進入腦實質,水通道蛋白4基因的缺失抑制了可溶性Aβ清除，表明該途徑可能從中樞神經系統(tǒng)清除Aβ〔9〕。沿著血管和內皮途徑的Aβ清除受損和細胞外Aβ降解失敗可能是CAA發(fā)病的關鍵〔10〕。

2 臨床表現

HCHWA-D患者多無腦血管病危險因素，臨床特征是反復腦出血、認知功能下降，首次腦出血后遠期預后比散發(fā)性CAA更差〔11〕。CAA腦出血主要見于腦葉、皮質、皮質-皮質下(包括小腦)的單發(fā)或多發(fā)性出血；隨著出血量大小、位置不同，臨床表現多樣，如無癥狀、癲癇、頭痛、一過性神經癥狀、偏癱等，嚴重危及生命。但CAA和腔隙性腦梗死非典型相關〔12〕；CAA亦有神經心理學損害〔13〕：最常見是感知速度、情節(jié)記憶、語義記憶、注意力、執(zhí)行功能及全部認知障礙，可有人格改變、行為障礙和抑郁癥等精神癥狀。Wermer等〔14〕亦發(fā)現，CAA可累及多個認知領域，尤其是執(zhí)行功能、加工速度，且CAA患者在腦出血后更容易出現癡呆。短暫性局灶性神經系統(tǒng)癥狀發(fā)作(TFNEs),又稱為淀粉樣發(fā)作，其臨床表現〔15〕可分為陽性癥狀(閃光樣擴散性感覺異常、單眼視物閃光感、視物不清或肢體抖動)和陰性癥狀(“短暫性腦缺血發(fā)作”樣突然發(fā)作的肢體無力、語言障礙或視力喪失)，上述癥狀在24 h內完全緩解，除CAA外無其他原因可以解釋(如腦結構損傷、顱外或顱內血管狹窄等)。淀粉樣發(fā)作亦可表現為類似晚發(fā)性偏頭痛，發(fā)作性視覺閃光、伴或不伴頭痛〔16〕。

3 影像學

MRI T2加權梯度回波(T2* GRE)和磁敏感加權成像(SWI)等對于CAA有重要診斷價值，影像學常表現為腦葉出血、皮層、皮層下微出血(CMBs)、皮層表面鐵沉積(cSS)、凸面蛛網膜下腔出血(cSAH)、皮層微梗死(CMIs)、腦白質高信號、半卵圓中心區(qū)血管周圍間隙擴大等。van Rooden等〔17〕dutch型突變攜帶者進行MRI征象與認知的研究支持上述影像表現，出現CAA癥狀前患者微梗死和腦白質高信號更為普遍，CAA癥狀患者在所有認知領域表現較差。Wermer等〔14〕研究發(fā)現遺傳性CAA首要征像是MRI上腦白質的病變、CMIs、枕部血管反應性受損，新的非腦出血標志物是MRI可見半卵圓中心血管周圍腔隙擴大、腦葉腔隙灶、皮層萎縮。

3.1CAA患者腦出血影像學表現

3.1.1腦出血 CAA患者在MRI T2*GRE或SWI表現為相應的低信號病灶。CAA患者腦葉出血主要位于頂、枕葉〔18〕。蛛網膜下腔延伸和腦出血邊界不規(guī)則是CAA腦出血的常見影像特征〔19〕。

3.1.2CMBs 局灶性腦葉CMBs和cSS是CAA的特征性標記。Jang 等〔20〕研究發(fā)現局灶性多腦葉CMBs和整個皮質變薄獨立相關，而cSS主要與雙側額葉區(qū)域的皮質變薄獨立相關。局灶性多腦葉CMBs與所有認知領域受損相關，如注意、視覺空間、記憶和額葉執(zhí)行功能等，而CSS與注意力和額葉功能障礙相關。且CAA CMBs與高血壓致CMBs影像上不同，腦部中心灰質微出血多見于晚期高血壓患者,Lee等〔21〕發(fā)現CAA中皮質-皮質下CMBs的數量高于晚期高血壓，晚期高血壓CMBs多見于顳枕葉，而CAA多見于頂葉。

3.1.3cSS 是CAA患者在中樞神經系統(tǒng)表層含鐵血黃素的沉積，在MRI T2 *GRE或SWI上表現為沿著腦溝線狀低信號，而cSS在SWI上表現比T2*GRE更廣泛、更顯而易見〔22〕。但是Pichler〔23〕發(fā)現正常老年人可能會有cSS，ApoEε2等位基因在cSS患者中更常見，cSS、淀粉樣蛋白正電子發(fā)射斷層掃描(PET)陽性(增加的腦淀粉樣蛋白沉積)聯(lián)合ApoEε2基因型支持CAA。

3.1.4cSAH Calviere等〔24〕研究發(fā)現急性cSAH在液體衰減反轉恢復(FLAIR)表現一個或多個大腦凸面皮層腦溝的高信號，在T2*GRE具有相應的低信號。而cSS在T2*GRE表現幕上腦溝兩側表面低信號，呈軌道狀外觀，FLAIR沒有相應的高信號。cSS和急性cSAH的分布可分為局灶性(局限于≤3個腦溝)或播散性(≥4個腦溝)。急性cSAH在所有患者中都將逐漸演變成cSS。80%的TFNEs患者表現急性cSAH。Raposo等〔25〕研究發(fā)現cSAH患者主要表現為TFNEs，在 cSAH患者中cSS的發(fā)生率明顯高于腦出血患者。且cSS與急性cSAH獨立相關，提示cSAH可能參與CAA 中cSS的發(fā)病機制。

3.2CMIs K?vari等〔26〕研究發(fā)現CAA通常與枕葉CMIs相關。Niwa等〔27〕研究發(fā)現：在FLAIR和3D-雙反轉恢復(DIR)上，小的皮層高信號病變是CMIs的可能性大，在T2 *GRE和SWI上，小的低信號病變對應的是CMBs。對10例CAA患者腦組織(5例診斷為AD伴CAA，3例路易體癡呆伴CAA，2例僅患CAA)檢查，發(fā)現在CAA患者中總共觀察到48個CMIs和6個腦葉CMBs。

3.3腦白質病變 CAA患者在MRI T2、FLAIR序列皮質下或腦室周圍白質高信號即腦白質高信號。無論是否存在腦葉出血，腦后部白質高信號分布已證實為CAA獨立預測因子〔28〕。

3.4血管周圍間隙擴大 Charidimou等〔29〕研究發(fā)現在CAA腦出血患者在半卵圓中心血管周圍間隙擴大更常見，且與腦葉CMBs和cSS相關，而基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙擴大占優(yōu)勢的患者與高血壓性動脈病致腦出血相關。

CAA患者行PET檢查：淀粉樣蛋白示蹤劑可在體內檢測到Aβ沉積，這種非創(chuàng)傷性方法可檢測CAA的分子標記。淀粉樣蛋白PET顯像具有一定的診斷效用：如果是陰性有助于排除CAA，但如果是陽性的，與早期AD的區(qū)別是有難度的〔30〕。

4 腦脊液標志物

CAA可能由于腦組織中Aβ清除受損而產生，故有學者以期待發(fā)現此病腦脊液中的分子生物標志物。van Etten等〔31〕在HCHWA-D突變攜帶者未出現臨床癥狀之前發(fā)現腦脊液CSF Aβ40和Aβ42降低，提示在CAA發(fā)病早期，這兩種物質沉積在血管管壁上，故CSF Aβ40和Aβ42可作為CAA臨床前生物標志物。Renard等〔32〕研究發(fā)現可能或很可能CAA中Aβ42顯著低于對照組，但略高于AD組(差異不顯著)，CAA中Aβ40顯著低于AD，提示在臨床上Aβ40可能區(qū)別CAA和AD，CAA組t-tau和p-tau高于對照組，但低于AD組。一項系統(tǒng)檢索PubMed的meta分析〔33〕亦支持以上觀點，提示腦脊液中Aβ42、Aβ40、t-tau和p-tau可作為CAA分子標志物，但需在大樣本CAA患者中深入研究。

5 診 斷

既往CAA診斷依靠清除的血腫、腦組織活檢、尸檢后，20世紀90年代出現了以影像為基礎的很可能CAA的Boston診斷標準。最初CAA的Boston診斷標準是在1995年提出的，在2001年Knudsen等〔34〕制定Boston診斷標準，是基于腦葉、皮質或皮質-皮質下腦葉出血、cSS的特征，在2010年Linn等〔35〕提出CAA修訂Boston診斷，目前一直在用的都是這個診斷標準。Boston改良診斷標準是把皮質表面鐵沉積引入到很可能和可能CAA診斷中，見表1。最近，LINCHPIN應用CT特征和ApoE基因型來識別CAA腦出血，發(fā)現CAA與蛛網膜下腔出血、腦內出血伴有指狀突起、ApoEε4相關，且這三項對CAA腦葉出血具有極好的預測力〔36〕，但需進一步驗證。

表1 2010年Boston改良診斷標準

6 治 療

迄今為止，沒有針對CAA特異性治療，很多抗Aβ免疫療法在AD患者中無效，可能是由于Aβ在腦血管排出途徑中沉積導致進一步損傷血管、加重CAA〔9〕。目前CAA患者的長期管理主要集中在血壓管理和避免抗血栓藥物(權衡利弊)，預防再發(fā)腦出血和癡呆〔12〕。 Block等〔37〕研究70%的腦梗死患者溶栓后出血證實為CAA患者，而對照組只有22%為CAA患者,嚴格控制高血壓可降低很可能CAA患者腦出血風險達77%，而CAA腦葉出血后應用他汀藥物使臨床上再發(fā)腦出血的風險從14%增加到22%。但Reuter等〔38〕應用APP23轉基因小鼠研究發(fā)現予以阿托伐他汀食物后短期腦微出血沒有增加，但沒有長期服用阿托伐他汀的觀察。

綜上，應重視CAA多種臨床表現及影像檢查技術選擇，避免易誤，在這類腦血管病治療中需權衡利弊進行抗栓治療，避免反復腦出血發(fā)生。