溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325000

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）是指主要局限于腦實(shí)質(zhì)、脊髓和軟腦膜中小血管的罕見的免疫炎癥性疾病。由于PACNS 的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)多樣，因此在許多疾病的鑒別診斷中都會(huì)納入該病。要認(rèn)識(shí)PACNS，首先必須認(rèn)識(shí)其多樣性的表現(xiàn)。此外，“血管炎”的名稱又促使研究者向系統(tǒng)性血管炎的方向進(jìn)行探索。上述因素都是導(dǎo)致臨床上對(duì)PACNS 認(rèn)識(shí)不足的原因。中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)神經(jīng)免疫專員委業(yè)會(huì)曾經(jīng)編寫過《原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》[1]，但是由于沒有進(jìn)行廣泛的推廣和詳細(xì)的解讀，因此該共識(shí)的普及程度不足。本文圍繞《原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》的內(nèi)容進(jìn)行解讀，同時(shí)結(jié)合PACNS 的臨床診治經(jīng)驗(yàn)，以期提高對(duì)PACNS 的認(rèn)識(shí)水平。

1 PACNS 的臨床表現(xiàn)和分型

1.1 PACNS 的臨床表現(xiàn)

PACNS 大多為慢性起病，也有少數(shù)為急性起病，病程中多見復(fù)發(fā)和緩解，也可以出現(xiàn)進(jìn)行性加重。PACNS 的臨床癥狀以頭痛最為常見，與血管炎、軟腦膜炎、腦出血或腦梗死等有關(guān)；其次是多次發(fā)生于不同供血區(qū)的多發(fā)性腦梗死（出血）或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）癥狀，臨床上應(yīng)注意多種視覺癥狀和體征，如一過性黑矇或視野缺損、一過性或持續(xù)性復(fù)視、視物不清和視乳頭水腫等。少數(shù)患者因疾病累及脊髓而出現(xiàn)后背痛以及發(fā)生不同程度的進(jìn)行性截癱，伴肢體和骶尾部麻木感以及排尿困難。累及脊髓的癥狀雖不常見，但是有助于診斷PACNS。PACNS 的其他臨床癥狀包括失語、癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音不清、帕金森綜合征以及腦病表現(xiàn)（如癲癇大發(fā)作、精神癥狀、意識(shí)模糊、認(rèn)知功能障礙和遺忘綜合征）等。雖然上述癥狀不具特異性，但是如果患者反復(fù)發(fā)作的頭痛、多次發(fā)生的卒中以及視覺障礙等在同一時(shí)間維度內(nèi)出現(xiàn)，而又無其他病因可以解釋時(shí)，應(yīng)考慮PACNS 的可能。

1.2 PACNS 的分型

PACNS 的起病形式和臨床癥狀與受累血管大小以及血管炎病理有關(guān)。2011 年，HAJJ-ALI 等[2]根據(jù)臨床和影像學(xué)（數(shù)字減影血管造影和磁共振成像）表現(xiàn)以及腦組織活檢結(jié)果對(duì)PACNS 進(jìn)行分型。2015 年，梅奧診所通過對(duì)163 例PACNS患者的臨床和影像學(xué)資料進(jìn)行分析和總結(jié)，提出PACNS 臨床分型[3]。臨床上，首先根據(jù)腦和脊髓受累血管的大小，將PACNS 分為腦血管造影陽性型（中大血管受累型）和腦血管造影陰性型（小血管受累型）；然后根據(jù)臨床表現(xiàn)和腦組織病理活檢結(jié)果，進(jìn)一步分成幾種亞型。

1.2.1 腦血管造影陽性型（中大血管受累型）

根據(jù)數(shù)字減影造影結(jié)果，腦血管造影陽性型PACNS 又可分為近端血管受累型（頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈以及大腦前中后動(dòng)脈近端）、遠(yuǎn)端血管受累型（顱內(nèi)動(dòng)脈及其次級(jí)分枝或更小的動(dòng)脈）以及近遠(yuǎn)端血管同時(shí)受累型。最常見的是近遠(yuǎn)端血管同時(shí)受累型，其次為遠(yuǎn)端血管受累型，再其次為近端血管受累型。

腦血管造影陽性型PACNS 的臨床表現(xiàn)以偏癱、持續(xù)性神經(jīng)功能缺損或卒中最為常見，TIA和視野缺損也較多見，可以分成以下3 種臨床亞型。（1）梗死型：占PACNS 病例數(shù)的50%以上，任何年齡（尤其是年輕人）均可發(fā)??；大多累及雙側(cè)大腦半球多條血管的不同供血區(qū)，磁共振成像T2 加權(quán)像和彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）顯示為高信號(hào)，磁共振灌注成像可提高敏感度。（2）顱內(nèi)出血型：亞急性起病，以女性患者多見；腦實(shí)質(zhì)出血較蛛網(wǎng)膜下腔出血更為常見，其深部腦白質(zhì)血腫多由血管破裂引起，而出血性皮質(zhì)梗死多與再灌注損傷有關(guān)；此型患者的頭痛較為劇烈且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，較少出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和持續(xù)性神經(jīng)功能缺損，磁共振增強(qiáng)掃描可見顱內(nèi)和軟腦膜強(qiáng)化病灶，數(shù)字減影血管造影顯示符合血管炎改變，并且可以表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)的大中小血管受累；病理表現(xiàn)為壞死性血管炎。（3）快速進(jìn)展型：迅速進(jìn)展的下肢癱瘓或四肢癱瘓，磁共振成像可見雙側(cè)皮質(zhì)及皮質(zhì)下多發(fā)梗死，數(shù)字減影血管造影可見雙側(cè)多發(fā)大血管受累，組織病理活檢結(jié)果為陽性者表現(xiàn)為壞死性血管炎或肉芽腫型；預(yù)后差，致死率高。

1.2.2 腦血管造影陰性型（小血管受累型，累及直徑為300 μm 的小血管）

腦血管造影陰性型PACNS 更常見的癥狀是認(rèn)知障礙。由于影像學(xué)檢查無助于診斷，因此大多根據(jù)組織病理活檢結(jié)果明確診斷。根據(jù)臨床和病理表現(xiàn)可以分成以下3 種亞型。（1）肉芽腫型：多見于男性，起病表現(xiàn)為隱襲性頭痛以及彌漫性或局灶性神經(jīng)功能受損，90%的患者伴無菌性腦膜炎；血管造影偶見血管壁破壞引起多發(fā)動(dòng)脈瘤形成，隨自身修復(fù)可自行消失[4]；磁共振成像表現(xiàn)為顱內(nèi)單發(fā)或多發(fā)占位病灶，常誤診為顱內(nèi)腫瘤，8%的患者可見軟腦膜強(qiáng)化；與無軟腦膜強(qiáng)化的患者相比，有軟腦膜強(qiáng)化的患者的發(fā)病相對(duì)較晚，認(rèn)知功能障礙更為常見，治療反應(yīng)和預(yù)后均相對(duì)較好；腦組織病理活檢可見小血管肉芽腫性血管炎。（2）淋巴細(xì)胞型：發(fā)病較早，平均發(fā)病年齡為37 歲；癲癇發(fā)作癥狀多見；與肉芽腫型有著相似的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)以及腦脊液改變；多靶點(diǎn)腦組織病理活檢發(fā)現(xiàn)血管壁內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，以T 淋巴細(xì)胞為主，少數(shù)以B 淋巴細(xì)胞為主；磁共振成像可見腦室周圍沿血管走行的線狀強(qiáng)化，部分見團(tuán)塊樣病灶。（3）β-淀粉樣蛋白相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎型：70%的該型患者的載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型為ε4/ε4，部分檢測(cè)出Aβ1-42 蛋白抗體陽性；發(fā)病年齡＞70 歲，臨床表現(xiàn)為急性認(rèn)知行為異常、局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇和罕見類型的頭痛；腦脊液蛋白含量明顯增加；磁共振成像顯示腦膜強(qiáng)化和腦葉出血，腦梗死少見；磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）顯示皮質(zhì)與皮質(zhì)下交界區(qū)微出血。大部分β-淀粉樣蛋白相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎型患者對(duì)激素治療有反應(yīng)，而對(duì)免疫抑制治療無反應(yīng)，因此大多預(yù)后不良。

2 PACNS 的輔助檢查

2.1 影像學(xué)檢查

目前無明確的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物或影像學(xué)證據(jù)可以指向PACNS?，F(xiàn)有的輔助檢查僅有助于鑒別繼發(fā)于系統(tǒng)性疾病的血管炎。

對(duì)于PACNS 而言，顱腦磁共振成像是最敏感的影像學(xué)檢查手段，約90%以上的PACNS 患者有陽性發(fā)現(xiàn)。T1 加權(quán)像序列增強(qiáng)可顯示多發(fā)小強(qiáng)化病灶、大塊強(qiáng)化病灶、血管周圍強(qiáng)化病灶和軟腦膜強(qiáng)化；T2 加權(quán)像可見皮質(zhì)下多發(fā)梗死和血腫伴周圍水腫。SWI 顯示多發(fā)微出血。液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列顯示白質(zhì)融合病灶。DWI 顯示多發(fā)高信號(hào)[5]。因此，應(yīng)用不同的磁共振成像序列更易檢測(cè)出異常病灶，但特異度較差，無法判斷病灶的性質(zhì)。

數(shù)字減影血管造影、計(jì)算機(jī)體層攝影血管造影（computed tomography angiography，CTA） 和 磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）等有助于檢查顱內(nèi)血管，但是由于PACNS影響最多的是小血管（受累血管的直徑＜0.2 mm），因此血管造影結(jié)果常為陰性，敏感度不高，而如果血管造影結(jié)果為陽性則可作為疑診證據(jù)。大血管受累時(shí)，數(shù)字減影血管造影表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球多發(fā)血管節(jié)段性狹窄和狹窄后擴(kuò)張，呈串珠樣，可表現(xiàn)為向心性或偏心性管腔狹窄、邊緣銳利的多發(fā)性閉塞以及脊髓或腦血管的多發(fā)微動(dòng)脈瘤。

2.2 眼底血管檢查

眼底血管檢查有助于PACNS 的診斷。眼底攝影可以發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜周邊區(qū)小血管毛糙及色素沉著（見于病程較長(zhǎng)或復(fù)發(fā)的患者），以及沿血管走向分布的眼底視網(wǎng)膜色素的減少（圖1A）；眼底血管熒光造影可見沿血管分布的熒光滲漏現(xiàn)象（圖1B）。

2.3 組織病理活檢及分型

圖1 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）患者的眼底攝影和眼底血管熒光造影。A：眼底攝影可見周邊小血管色素沉著，沿血管視網(wǎng)膜色素減少；B：眼底血管熒光造影可見沿血管分布的熒光滲漏。

腦組織病理活檢是診斷PACNS 的金標(biāo)準(zhǔn)，典型的病理改變?yōu)樵l(fā)的血管透壁性損害以及破壞性的炎性反應(yīng)。病理分型包括肉芽腫性血管炎、淋巴細(xì)胞性血管炎、壞死性血管炎和β-淀粉樣蛋白相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。

腦組織病理活檢診斷PACNS 的標(biāo)準(zhǔn)：（1）淋巴細(xì)胞炎性反應(yīng)，腦實(shí)質(zhì)和軟腦膜血管周圍有2層以上淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；（2）管壁模糊不清，內(nèi)皮細(xì)胞明顯可見；（3）缺血改變；（4）噬神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象；（5）腦水腫；（6）除外其他診斷。符合上述全部6 條標(biāo)準(zhǔn)，確診為PACNS；符合第2～6條標(biāo)準(zhǔn)，很可能是PACNS[6]。

3 對(duì)PACNS 輔助檢查的思考

雖然神經(jīng)影像學(xué)檢查的特異度較差，但是敏感度高，且為無創(chuàng)性或創(chuàng)傷性較小的檢查，因此對(duì)排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病很有幫助。MRA（1.5T/3.0T）包括不需要對(duì)比劑的時(shí)間飛躍法（time of flight，TOF）-MRA 和需要對(duì)比劑的增強(qiáng)造影（contrast enhanced，CE）-MRA，其空間分辨率遠(yuǎn)低于數(shù)字減影血管造影，因此僅用于對(duì)大中血管的評(píng)價(jià)。MRA（＞7.0T）能夠分辨120 μm 直徑的血管，因此可以評(píng)價(jià)更小的血管。氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）-正電子發(fā)射體層攝影（positron emission tomography，PET）通過檢測(cè)葡萄糖的代謝情況以了解有無血管的炎性改變，雖然適用于觀察直徑＞4 mm 的小血管，但由于易受鄰近腦組織代謝的影響而不適用于PACNS 診斷。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（single photon emission computed tomography，SPECT）可以有效地評(píng)價(jià)低灌注，但因其空間分辨率較低也不適用于PACNS 診斷。

腦組織病理活檢是診斷PACNS 的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于其為有創(chuàng)性操作，因此不能作為首選的檢查手段。神經(jīng)影像學(xué)檢查與腦組織病理活檢在診斷PACNS 時(shí)可以進(jìn)行互補(bǔ)。當(dāng)患者拒絕接受腦組織病理活檢時(shí)，醫(yī)師基于臨床經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果可以做出診斷。需要強(qiáng)調(diào)的是，腦組織病理活檢結(jié)果為陰性不能完全排除PACNS，需要結(jié)合包括神經(jīng)影像學(xué)檢查在內(nèi)的其他檢查結(jié)果予以確定或排除PACNS。

雖然血清學(xué)、腦脊液檢查和神經(jīng)影像學(xué)檢查（包括數(shù)字減影血管造影）的異常結(jié)果對(duì)于PACNS 不具特異性，但是可以為鑒別診斷提供依據(jù)。如果腦脊液檢查和頭顱磁共振成像結(jié)果均為陰性，則PACNS 的可能性較小[7]。

4 PACNS 的診斷與鑒別診斷

4.1 PACNS 的診斷

PACNS 是多種臨床及病理亞型的譜系疾病。皮質(zhì)下聯(lián)合軟腦膜病理活檢發(fā)現(xiàn)原發(fā)的血管透壁性損害和血管破壞性炎性反應(yīng)是診斷的PACNS 金標(biāo)準(zhǔn)。

臨床上一直沿用CALABRESE 等[8]于1988 年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者病史或臨床表現(xiàn)有神經(jīng)功能缺損，不能用其他病變解釋；（2）由影像學(xué)和（或）病理證實(shí)的中樞神經(jīng)血管炎性過程；（3）無系統(tǒng)性血管炎或無任何證據(jù)顯示繼發(fā)性血管炎，如梅毒性血管炎。必須同時(shí)符合上述3 條診斷標(biāo)準(zhǔn)。補(bǔ)充診斷標(biāo)準(zhǔn)主要用來排除可逆性腦血管收縮綜合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）[9]。如果缺乏病理活檢資料，但是血管造影、磁共振成像和腦脊液檢查結(jié)果符合PACNS 表現(xiàn)，則很可能是PACNS。

4.2 PACNS 的鑒別診斷

雖然PACNS 有較明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但因其臨床和影像學(xué)表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，因此正確診斷PACNS 仍有相當(dāng)?shù)睦щy，此時(shí)鑒別診斷就顯得尤為重要。

4.2.1 繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎

繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎包括風(fēng)濕性疾病相關(guān)血管炎（風(fēng)濕熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、大動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝赫切特綜合征、結(jié)節(jié)病和韋格納肉芽腫病等）和感染相關(guān)性血管炎（人類免疫缺陷病毒、梅毒螺旋體、結(jié)核桿菌、鉤端螺旋體和水痘-帶狀皰疹病毒等所致的血管炎），需要詳細(xì)詢問病史、進(jìn)行細(xì)致的體檢以及完善實(shí)驗(yàn)室檢查等以資鑒別診斷。

4.2.2 RCVS

RCVS 包括Call-Fleming 綜合征（可逆性腦血管收縮綜合征）、良性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管病、產(chǎn)后血管病以及藥物（曲坦類、血管收縮劑、溴隱亭、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和擬交感類等）或毒品（海洛因、可卡因和安非他命等）誘導(dǎo)的血管痙攣。臨床癥狀表現(xiàn)為突發(fā)的雷擊樣頭痛，通常持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，數(shù)天至數(shù)周后可再次發(fā)作，伴或不伴局灶性神經(jīng)功能缺損和癲癇發(fā)作。此外，頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈夾層、嗜鉻細(xì)胞瘤、難以控制的高血壓、頭顱外傷以及手術(shù)后也是RCVS的危險(xiǎn)因素。數(shù)字減影血管造影提示顱內(nèi)外大動(dòng)脈呈非動(dòng)脈硬化性、非炎癥性的多發(fā)節(jié)段性狹窄，典型者呈“串珠樣”改變，1～3 個(gè)月后可自行恢復(fù)正常。PACNS 與RCVS 的鑒別要點(diǎn)見表1。

表1 PACNS 與RCVS 的鑒別要點(diǎn)

5 PACNS 的治療

PACNS 是一組異質(zhì)性較高的疾病，各類型之間的差異較大，因此需要采取個(gè)體化治療策略[3]。不同類型的PACNS 治療方案選擇建議見圖2。腎上腺糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺是主要的治療藥物，約50% 以上的患者需要加用免疫抑制劑，約1/5 的患者對(duì)強(qiáng)化免疫治療的反應(yīng)欠佳。病情危重者一旦確診，應(yīng)立即接受甲潑尼龍沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺強(qiáng)化治療，并且序貫治療3 個(gè)月。輕癥者直接口服腎上腺糖皮質(zhì)激素，根據(jù)療效決定是否聯(lián)合使用免疫抑制劑。如果免疫抑制劑治療無效，則應(yīng)重新評(píng)估可能的病因，然后再次制定治療方案。

一線治療藥物包括激素和環(huán)磷酰胺，適用于急性起病患者。急性期可以采用甲潑尼龍靜脈滴注沖擊治療（1 g/d，連續(xù)治療3～5 d），治療反應(yīng)較好者可改為潑尼松口服并逐漸減量維持2～3 個(gè)月；病情嚴(yán)重者可聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療（每天2 mg/kg 口服或每月1 g/m2靜脈滴注，維持治療3～6 個(gè)月），病情緩解后更換低毒性的免疫抑制劑如硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯維持治療6個(gè)月～1 年。由于甲氨蝶呤的毒性較大，因此不建議用于PACNS 的治療。在啟動(dòng)一線治療4 個(gè)月后對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，如仍未緩解，則應(yīng)考慮終止一線治療并改用其他治療方案。

圖2 不同類型原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）的治療方案選擇建議

二線治療藥物包括嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤等毒性較低的免疫抑制劑。數(shù)字減影血管造影陰性、腦組織病理活檢陽性、磁共振成像可見腦膜明顯強(qiáng)化的小血管型患者的預(yù)后較好，可考慮給予此類藥物治療。淋巴細(xì)胞型PACNS 患者對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的反應(yīng)較好，但復(fù)發(fā)率較高。嗎替麥考酚酯可用于PACNS 的初發(fā)治療、復(fù)發(fā)治療以及維持治療，也適用于難治性或兒童PACNS 的治療，能夠在維持治療期發(fā)揮激素減量效應(yīng)。與環(huán)磷酰胺相比，嗎替麥考酚酯治療的緩解率較高，不良反應(yīng)較輕[10]。

三線治療藥物包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）拮抗劑（TNF-α 拮抗劑）和利妥昔單抗等生物制劑，適用于一線和二線治療均無效或不耐受、神經(jīng)功能缺損持續(xù)不緩解或持續(xù)進(jìn)展且經(jīng)磁共振成像證實(shí)、經(jīng)足量激素及免疫抑制劑治療仍復(fù)發(fā)2 次以上以及糖皮質(zhì)激素治療劑量減少至7.5 mg/d 即復(fù)發(fā)者。不建議單獨(dú)使用TNF-α 拮抗劑或?qū)⑵渥鳛樾掳l(fā)PACNS 的一線治療藥物以及激素的附加治療藥物。利妥昔單抗對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性淋巴細(xì)胞型PACNS 的治療效果較好。