連敏 田海軍 曹俊娜 徐冬 隗瑋 葉燕青

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種病因未明、呈慢性進(jìn)行性致肺纖維化的間質(zhì)性肺疾病，患者一旦確診為IPF，平均生存期為3～5年[1]，尋找治療IPF的有效藥物一直是臨床的熱點(diǎn)。吡非尼酮作為治療IPF的一種新藥，現(xiàn)有的臨床對(duì)照試驗(yàn)并不多，雖然既往也有文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，但隨著臨床研究的不斷開展，研究結(jié)果存在一定的差異性。為了探討吡非尼酮治療IPF患者的療效及不良反應(yīng)，我們采用循證醫(yī)學(xué)的方法，評(píng)價(jià)和分析吡非尼酮對(duì)IPF患者的改善情況及其安全性。

材料與方法

1.文獻(xiàn)檢索方法：在中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(CMJD)中檢索中文文獻(xiàn)，檢索詞為“特發(fā)性肺纖維化”+“吡非尼酮”+“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。在PubMed、MEDLINE、CINAHL、Embase中檢索英文文獻(xiàn)，檢索詞為“idiopathic pulmonary fibrosis”+“pirfenidone”+“randomized controlled trial”。發(fā)表年限不限。檢索語種限中、英文。

2.文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①吡非尼酮治療IPF患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②患者均符合IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組采用吡非尼酮治療，其他臨床治療與對(duì)照組相同；對(duì)照組采用常規(guī)治療方法(如止咳化痰等)，使用安慰劑或空白對(duì)照，治療時(shí)間最少6個(gè)月；③評(píng)估指標(biāo)包括疾病無進(jìn)展生存(PFS)期、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、不良反應(yīng)等。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表；②使用糖皮質(zhì)激素或其他抗肺纖維化藥物；③未提供充分原始數(shù)據(jù)且索取無果；④只有摘要而缺乏全文。

3.資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)：由2名研究人員根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)選擇，若遇到分歧則通過共同討論或請(qǐng)第三人決定的方法解決，最終達(dá)成一致。根據(jù)Cochrane Reviewer Handbook 5.1中RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1，I2<50%可認(rèn)為多項(xiàng)同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，I2≥50%，則認(rèn)為各文獻(xiàn)效應(yīng)量存在異質(zhì)性，先分析異質(zhì)性來源，進(jìn)行亞組分析、敏感性分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P<0.1，且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta分析，采用統(tǒng)計(jì)描述。根據(jù)Parmar等的方法[2]計(jì)算各研究的效應(yīng)量，并計(jì)算各項(xiàng)研究治療組和對(duì)照組中合并效應(yīng)量及合并后的權(quán)重和95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.納入文獻(xiàn)情況:初次檢索出相關(guān)文獻(xiàn)22篇(英文14篇、中文8篇)，剔除重復(fù)發(fā)表及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀文題和摘要后，最終納入8篇文獻(xiàn)(9項(xiàng)研究)，其英文5篇(包括6項(xiàng)研究)[3-7]，中文3篇[8-10]，所有報(bào)道病例的病情均處于穩(wěn)定期，總患者例數(shù)1 824例，試驗(yàn)組930例，對(duì)照組894例。納入研究的基本信息見表1。

2.納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，在納入的9項(xiàng)研究中，7項(xiàng)研究[3-8]的隨機(jī)分組方案明確，按照隨機(jī)數(shù)字表法或計(jì)算機(jī)隨機(jī)排序法將患者進(jìn)行隨機(jī)化分組，1項(xiàng)研究[9]隨機(jī)方案不清楚，1項(xiàng)研究[10]按照入院先后順序?qū)⒒颊哌M(jìn)行隨機(jī)化分組；7項(xiàng)研究[3-8]均采用隱蔽分組、對(duì)資料收集和分析人員采用盲法，2項(xiàng)研究[9-10]未采用隱蔽分組、未采用盲法；9項(xiàng)研究[3-10]均報(bào)道了完整的數(shù)據(jù)結(jié)果、對(duì)選擇性報(bào)道的描述均清楚；其中1項(xiàng)研究[4]因改變主要觀察指標(biāo)產(chǎn)生選擇性報(bào)告偏倚，另外還存在其他偏倚來源，如提前終止觀察時(shí)間[3]、實(shí)驗(yàn)中缺失值的處理[3-8]、藥物劑量差異、研究患者例數(shù)較少等[8-10]。對(duì)于每項(xiàng)研究而言，7項(xiàng)研究[3-8]均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，2項(xiàng)研究[9-10]為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

表1 納入研究的基本信息

3.吡非尼酮對(duì)IPF患者PFS期的影響：4篇文獻(xiàn)[4-7]共5項(xiàng)RCT報(bào)道了吡非尼酮對(duì)IPF患者PFS期的影響。Meta分析結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性的可能性較小(P=0.525，I2=0%)，選擇固定效應(yīng)模型。與對(duì)照組比較，吡非尼酮明顯延長(zhǎng)IPF患者的PFS期(合并效應(yīng)量HR=0.65，95%CI0.55～0.76，Z=5.09，P<0.001)。見圖1。雖然該Meta分析結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性的可能性較小，但由于Taniguchi等[4]的研究未直接給出HR和95%CI，聯(lián)系作者未得到原始數(shù)據(jù)，采用GetData軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)提取[11]，且納入各研究的患者例數(shù)存在較大差異，需進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，所納入的5個(gè)研究均位于總體區(qū)間(0.55～0.76)內(nèi)，表明敏感性低，結(jié)論較為穩(wěn)定可信。

圖1 吡非尼酮對(duì)IPF患者PFS期影響的森林圖

4.吡非尼酮對(duì)IPF患者VC的影響：2項(xiàng)研究[3-4]報(bào)道了IPF患者VC的變化。Meta分析結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性的可能性小(P=0.818，I2=0%)，選擇固定效應(yīng)模型。與對(duì)照組比較，吡非尼酮可減緩IPF患者VC下降幅度(SMD=0.43，95%CI0.21～0.66，Z=3.76，P<0.001)，見圖2。敏感性分析結(jié)果顯示，納入的2項(xiàng)研究均位于總體區(qū)間(0.21～0.66)內(nèi)，表明敏感性低，結(jié)論較為穩(wěn)定可信。

圖2 吡非尼酮對(duì)IPF患者VC影響的森林圖

5.吡非尼酮對(duì)IPF患者FVC的影響：6項(xiàng)研究[5-10]對(duì)FVC較基線值的變化進(jìn)行了研究，Meta分析結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.003，I2=72.6%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。與對(duì)照組比較，吡非尼酮可延緩IPF患者FVC下降幅度(SMD=0.46，95%CI0.21～0.71，Z=3.64，P<0.001)。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，逐一剔除此6篇文獻(xiàn)，合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為該結(jié)論穩(wěn)定可信，而當(dāng)剔除李云霞等[9]的研究時(shí)，異質(zhì)性明顯變小(P=0.130，I2=43.8%)，可能為該部份異質(zhì)性的主要來源。由于隨訪時(shí)間不同，部分研究[7-8,10]報(bào)道了多個(gè)時(shí)間點(diǎn)(如12周、24周、36周、48周等)數(shù)值變化，以既往研究[12]作為參考，將各研究以24周、48周(包括52周)、72周為時(shí)間界限進(jìn)行分組。24周時(shí)：納入4項(xiàng)研究[7-10]，Meta分析結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.011，I2=73.0%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；與對(duì)照組比較，24周時(shí)吡非尼酮可改善IPF患者的FVC(SMD=0.87，95%CI0.36～1.39，Z=3.31，P=0.001)，當(dāng)剔除李云霞、雷凱春等[9-10]的兩項(xiàng)研究時(shí)，異質(zhì)性明顯變小(P=0.529，I2=0%)，可能為該部份異質(zhì)性大的主要原因。48～72周時(shí)：納入5項(xiàng)研究[5-8,10]，Meta分析結(jié)果顯示，各研究間具有同質(zhì)性(I2<50%)，選擇固定效應(yīng)模型；與對(duì)照組比較，48～52周、72周時(shí)，吡非尼酮均減緩IPF患者FVC下降幅度(SMD=0.40，95%CI0.14～0.67，Z=2.96，P=0.003；SMD=0.21，95%CI0.06～0.36，Z=2.73，P=0.006)，見圖3。以上研究數(shù)量均<9，未能進(jìn)行發(fā)表偏移分析。

圖3 吡非尼酮對(duì)IPF患者FVC影響的森林圖

6.吡非尼酮治療IPF的安全性評(píng)價(jià)：納入的文獻(xiàn)均對(duì)吡非尼酮治療IPF的不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，因無法得到具體數(shù)據(jù)，剔除King等[6]、李云霞等[9]及雷凱春等[10]共3項(xiàng)研究。另5篇文獻(xiàn)[3-5,7-8]的合并結(jié)果顯示，各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.001，I2=87.5%)，因無法判斷異質(zhì)性來源，采用描述性整合。兩組患者不良反應(yīng)事件的發(fā)生率均較高，不良事件大多為輕中度，經(jīng)減量或停服吡非尼酮及對(duì)癥處理后癥狀可消失，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率幾乎均高于對(duì)照組，Azuma等[3]、CAPACITY研究[5]、Huang等[7]、雷凱春等[10]研究的結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Taniguchi等[4]、李慧萍等[8]研究的結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。在Huang等[7]、李慧萍等[8]、雷凱春等[9]、李云霞等[10]的研究中，可能因?yàn)榧{入患者數(shù)量較少、口服劑量小等原因，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良事件中斷治療情況。

表2 不同研究中主要不良反應(yīng)及導(dǎo)致中斷治療的主要不良反應(yīng)發(fā)生情況

7.吡非尼酮對(duì)IPF患者其他指標(biāo)的影響：4篇文獻(xiàn)共5項(xiàng)研究[3-5,7]報(bào)道了吡非尼酮對(duì)6MWT中最低SpO2的影響，結(jié)果均提示吡非尼酮尚不能提高6MWT中最低SpO2水平。而吡非尼酮能否減緩6MWD的下降各研究間存在差異，CAPACITY 004研究[5]的結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而CAPACITY 006研究[5]、King等[6]的研究卻得到了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。雖然Huang等[7]的研究結(jié)果也無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組患者的下降趨勢(shì)較對(duì)照組小。李慧萍等[8]的研究報(bào)道，吡非尼酮組患者24周時(shí)6MWD較治療前的變化量與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組患者36、48周時(shí)6MWD較治療前的變化量比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且24周起，對(duì)照組患者6MWD明顯縮短；而李云霞等[9]的研究卻得到相反結(jié)果。

討 論

IPF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確[1，13]。臨床上治療IPF的有效藥物較少，因此雖然該病的發(fā)病率較低，但預(yù)后極差。多項(xiàng)研究證明，吡非尼酮具有抗纖維化、抗氧化及抗炎等作用，主要通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、腫瘤壞死因子(TNF)-α及血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)等的生成發(fā)揮抗纖維化作用[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，吡非尼酮使IPF進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%(HR=0.65，95%CI0.55～0.76)，同時(shí)可明顯改善肺功能，主要包括延緩VC和FVC的下降幅度。雖然幾乎所有患者均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，主要包括胃腸道反應(yīng)(惡心、腹瀉)、光敏反應(yīng)及皮疹，但多為輕中度，經(jīng)藥物減量、停用及對(duì)癥處理后癥狀可消失。雖然腫瘤、肝功能異常、呼吸衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)也有發(fā)生，但較少見。因此，吡非尼酮可有效改善IPF患者的生活質(zhì)量，減少患者痛苦，安全性高。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性，在所納入的8篇文獻(xiàn)中，大多數(shù)研究具有科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，患者的依從性高，失訪率低，為較高質(zhì)量研究，但李云霞等[9]和雷凱春等[10]的研究在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面有不同程度的問題，包括未報(bào)道具體隨機(jī)分配方法、隨機(jī)方法不正確、未采用隱藏分配方案、未實(shí)施雙盲等。上述因素是這兩項(xiàng)研究為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚的主要原因，也可能為結(jié)果異質(zhì)性較大的重要原因。由于納入文獻(xiàn)較少，本研究未評(píng)估發(fā)表偏倚。臨床上需根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整用藥，且李慧萍等[8]和雷凱春等[10]的研究在納入IPF患者時(shí)，將入選前1個(gè)月內(nèi)使用NAC患者作為排除標(biāo)準(zhǔn)，而Huang等[7]的研究在試驗(yàn)組和安慰劑組中均給予NAC治療，雖然目前認(rèn)為NAC對(duì)IPF無明顯治療作用[16]，但會(huì)產(chǎn)生選擇偏倚。

在對(duì)PFS期、VC、FVC的Meta分析中，結(jié)論均尚穩(wěn)定，除了FVC的結(jié)果存在異質(zhì)性外，其余兩項(xiàng)的同質(zhì)性較好。然而，在PFS期的Meta分析中，采用GetData軟件對(duì)Taniguchi等[4]的研究進(jìn)行了數(shù)據(jù)提取，雖然該軟件在生存分析曲線圖中獲取數(shù)據(jù)準(zhǔn)確率高達(dá)95%以上[11]，但仍會(huì)產(chǎn)生數(shù)據(jù)提取偏倚。納入VC的文獻(xiàn)較少，雖然二者的隨訪時(shí)間不同，但未產(chǎn)生較大異質(zhì)性，然而，由于Azuma等[3]的研究因安慰劑組患者病情急性加重，預(yù)定觀察期為1年而被迫于9個(gè)月時(shí)提前終止，還需更多高質(zhì)量RCT使結(jié)論更加有說服力。根據(jù)隨訪時(shí)間的不同，對(duì)FVC進(jìn)行了48～52周和72周的亞組分析，然而在1年的亞組中，I2(48.5%)較合并效應(yīng)量(43.8%)并未降低，可能上述不同的隨訪時(shí)間對(duì)結(jié)論未產(chǎn)生明顯影響。此外，Taniguchi等[4]的研究改變了主要終點(diǎn)指標(biāo)，對(duì)數(shù)據(jù)的可信度和完整度會(huì)造成一定影響。

雖然我們對(duì)納入的研究進(jìn)行了敏感性分析，認(rèn)為結(jié)果穩(wěn)定可信，但仍存在以下不足：(1)納入的研究可能因?yàn)檎Z種的原因漏檢RCT；(2)臨床試驗(yàn)中缺失值的處理、尚未正式發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)等也會(huì)影響結(jié)論的可信度和穩(wěn)定度。

綜上所述，吡非尼酮可能延長(zhǎng)IPF患者的PFS期、改善肺功能，且安全性較高，其推薦等級(jí)也不斷上升，但臨床醫(yī)生仍需根據(jù)患者病情合理選擇。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，仍需規(guī)模更大、設(shè)計(jì)更科學(xué)的RCT來驗(yàn)證吡非尼酮在IPF患者中的治療作用，為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。