馮文文 崔岱 楊濤

高尿酸血癥(HUA)是指嘌呤代謝異常引起血尿酸升高的一種代謝綜合征，簡單定義為非同日兩次血尿酸的水平超過420 μmol/L(無論男女)。血尿酸過高時在血液或組織液中可析出尿酸鹽結晶，沉積在腎臟、關節(jié)滑膜等多種組織中，引起局部炎癥和組織損傷，最終發(fā)展為痛風或尿酸性腎病。近年來隨著生活水平的提高，HUA患病率逐年上升。最新研究結果顯示中國HUA的總體患病率為13.3%，痛風患病率為1.1%[1]，HUA與痛風密不可分，并且是糖尿病[2-3]、心血管疾病、慢性腎臟病(CKD)及腦卒中等的獨立危險因素。

2013年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會發(fā)布了《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》[4]。在此基礎上，結合近年來HUA及痛風研究結果和新證據(jù)，中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會遵循GRADE證據(jù)分級系統(tǒng)，采用臨床循證指南制定流程，于2020年1月發(fā)布了更適合我國國情的《中國高尿酸血癥和痛風診療指南(2019)》(以下簡稱本指南)[5]，其中包括3項推薦總則和針對10個臨床問題的推薦意見，內(nèi)容包括疾病的診斷、治療和管理，同時還提出了“亞臨床痛風”、“難治性痛風”等新概念和觀點，為醫(yī)務人員提供了臨床實踐的最佳證據(jù)。本文對本指南的關鍵要點進行解讀，具體介紹如下。

一、痛風的診斷和HUA的臨床分型

1.痛風的診斷

痛風的診斷依然采用2015年美國風濕病協(xié)會(ACR)/歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)的分類標準[6]，將“至少1次外周關節(jié)或滑囊腫脹、疼痛或觸痛”作為診斷痛風的必要條件，將“在有癥狀的關節(jié)或滑膜液中發(fā)現(xiàn)尿酸鈉結晶(MSU)或出現(xiàn)痛風石”作為確診的充分條件，若不符合此項充分條件，則依據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查結果累計賦分,≥8分可臨床診斷痛風(表1)。該診斷標準除充分考慮患者的臨床癥狀及血清尿酸水平外，還納入了MSU沉積及高頻超聲、雙能CT等影像學檢查結果，使痛風診斷的敏感性和特異性均得到顯著提升。

2.亞臨床痛風的定義

隨著對HUA和痛風病理生理學的深入研究，發(fā)現(xiàn)無癥狀HUA和痛風是一個連續(xù)的病理過程，因此本指南提出了一個新概念——亞臨床痛風，即患者雖無痛風的急性發(fā)作，但影像學檢查結果發(fā)現(xiàn)有尿酸鈉沉積和(或)痛風性骨侵蝕，是介于無癥狀HUA和痛風的中間階段。這一定義的提出強調(diào)了對痛風的防治關口要提前，即當患者出現(xiàn)亞臨床痛風時，便可啟動相應治療，盡可能降低痛風相關并發(fā)癥的發(fā)生。

3.HUA的臨床分型

對于年輕起病或有年輕起病家族史的患者，可依據(jù)其24 h尿尿酸排泄量(UUE)和腎臟尿酸排泄分數(shù)(FEUA)進行HUA的臨床分型，具體分為以下4種類型：(1)腎臟排泄不良型：UUE≤600 mg·d-1·(1.73 m2)-1且FEUA<5.5%；(2)腎臟負荷過多型：UUE>600 mg·d-1·(1.73 m2)-1且FEUA≥5.5%；(3)混合型：UUE>600 mg·d-1·(1.73 m2)-1且FEUA<5.5%；(4)其他型：UUE≤600 mg·d-1·(1.73 m2)-1且FEUA≥5.5%。該分型方法充分考慮患者尿酸生成和尿酸排泄兩方面因素，更為精準地指導患者降尿酸藥物的選擇。

二、HUA和痛風的治療

1.無癥狀HUA和痛風起始治療的時機和控制目標

對于無癥狀HUA是否需要治療一直存在爭議，多數(shù)指南提出不需要治療，大致理由包括以下3點：(1)只有少數(shù)HUA會發(fā)展成痛風[7]；(2)降尿酸治療對于預防痛風發(fā)作缺乏足夠的臨床證據(jù)[8]；(3)降尿酸治療存在不良反應[9]。2020年6月最新版《美國風濕病學會痛風管理指南》對無癥狀HUA患者的積極治療也持反對意見，認為目前無高質(zhì)量證據(jù)支持無癥狀HUA長期降尿酸治療獲益超過治療費用，且無癥狀HUA發(fā)展成痛風的比例并不高[10]。但越來越多的證據(jù)表明，慢性HUA除造成體內(nèi)尿酸鹽沉積外，也是高血壓、代謝綜合征、CKD及心血管疾病的獨立危險因素，而對無癥狀HUA的降尿酸治療可改善患者心血管及腎臟不良終點事件發(fā)生[11]。因此本指南指出無癥狀HUA患者出現(xiàn)下列情況時可開始降尿酸藥物治療:血尿酸水平≥540 μmol/L或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列合并癥之一:高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害(CKD 2期及以上分期)。建議無合并癥患者血尿酸水平控制在<420 μmol/L；伴合并癥時建議控制在<360 μmol/L。

對于伴痛風發(fā)作的HUA治療，建議當血尿酸≥480 μmol/L時開始降尿酸藥物治療，控制目標為血尿酸<360 μmol/L；但如患者伴其他心血管疾病高危因素或痛風性關節(jié)炎、慢性腎臟疾病及痛風發(fā)作頻繁，血尿酸≥420 μmol/L時即需積極治療，控制目標為血尿酸<300 μmol/L。同時本指南強調(diào)降尿酸治療應在痛風急性發(fā)作完全緩解后2～4周開始；正在進行降尿酸治療的急性發(fā)作患者不建議停藥。當然，血尿酸水平的控制也存在下限，有研究指出低尿酸血癥是健康人發(fā)生腎功能異常的危險因素[12]，不建議將血尿酸水平長期控制在<180 μmol/L。

表1 ACR/EULAR痛風分類標準

2.降尿酸藥物的選擇及堿化尿液

對于HUA和痛風發(fā)作間歇期、慢性期的治療主要包括降尿酸治療和堿化尿液。本指南推薦意見4指出選擇藥物時要充分考慮其適應證、禁忌證及HUA的臨床分型，使用時以小劑量起始、緩慢加量、逐漸達標為原則。推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風患者降尿酸的一線用藥，推薦別嘌醇或苯溴馬隆為無癥狀HUA患者降尿酸的一線用藥，單藥足量足療程治療未達標者可考慮聯(lián)合用藥。

(1)別嘌醇：是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制尿酸生成，其藥效顯著、價格低廉，但在我國人群中使用時其超敏反應發(fā)生率較高，一旦發(fā)生致死率可高達30%。已證實別嘌醇超敏反應和HLA-B*5801有明顯相關性，漢族人群攜帶該基因型的頻率較高[13]。因此，本指南建議在中國人群開始別嘌醇治療前應進行HLA-B*5801基因檢測。

(2)非布司他：是一種特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，由于其具有肝腎雙通道排泄的特點，可用于腎功能不全的患者。關于非布司他的心血管安全性問題目前主要基于在痛風合并心血管疾病患者中非布司他和別嘌醇的心血管安全性(CARES)研究結果[14],但對CARES研究的設計及結果解讀還存在較多爭議。同時在亞裔人群中目前并無充分證據(jù)支持非布司他可增加心源性猝死風險，因此本指南仍推薦非布司他為痛風患者的一線用藥，推薦起始劑量為20 mg/d，2～4周血尿酸水平仍未達標可增加至20 mg/d，最大劑量為80 mg/d。

(3)苯溴馬隆：通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1(URAT-1)抑制腎小管尿酸重吸收,以促進尿酸排泄，對腎臟排泄不良型較為適用。本指南推薦起始劑量為25 mg/d，2～4周血尿酸水平未達標可增加25 mg/d，最大劑量為100 mg/d。

(4)堿化尿液：在使用促尿酸排泄藥物時，是否需要堿化尿液目前也存在爭議，2020年ACR指南指出目前尚無充分證據(jù)支持在使用促尿酸排泄藥物時需常規(guī)檢測尿尿酸水平及堿化尿液。但在已知有腎結石或中重度腎功能不全(CKD 3期及以上分期)患者中不宜使用促尿酸排泄藥物。而本指南在推薦意見5中提出HUA和痛風患者堿化尿液的必要性，指出HUA和痛風患者最佳晨尿pH值為6.2～6.9，過低會使腎結石發(fā)生率增高，過高雖可增加尿尿酸溶解度，但也會增加鈣鹽結石發(fā)生率。臨床上常用于堿化尿液的藥物為碳酸氫鈉、枸櫞酸制劑，常用使用方式為口服，劑量為0.5～1.0 g，頻率為每日3次。

3.急性發(fā)作期的抗炎鎮(zhèn)痛治療及降尿酸治療初期的預防

一旦痛風急性發(fā)作，應盡早開始抗炎鎮(zhèn)痛治療，EULAR推薦治療時間為痛風發(fā)作12 h內(nèi)[15]，中華醫(yī)學會風濕病學分會(CRA)推薦治療時間為痛風發(fā)作24 h內(nèi)[16]。痛風急性發(fā)作期治療主要包括小劑量秋水仙堿、非甾體抗炎藥(NSAID)、全身應用糖皮質(zhì)激素。本指南推薦意見6中對痛風急性發(fā)作時的治療方案及某些特殊人群進行了詳細推薦，指出應盡早使用小劑量秋水仙堿或NSAID(足量、短療程)；有禁忌、療效不佳或不耐受時，可全身使用糖皮質(zhì)激素；對有出血風險或長期口服小劑量阿司匹林患者可優(yōu)先選用選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑(塞來昔布)，以減少藥物合用的不良反應；痛風累及多關節(jié)、大關節(jié)或有全身癥狀時，可首選全身糖皮質(zhì)激素治療；疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分≥7分、≥2個大關節(jié)受累、多關節(jié)炎、一種藥物療效差時，建議聯(lián)合使用兩種抗炎鎮(zhèn)痛藥物，如小劑量秋水仙堿與NSAID、小劑量秋水仙堿與全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)用、關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素與其他任何形式的組合，但本指南不推薦NSAID和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應用，可能考慮到胃腸道不良反應的疊加。本指南對于各種形式的痛風發(fā)作均作出了用藥推薦，同時也具體指出了藥物的選擇和使用的具體劑量，然而2016年CRA優(yōu)先推薦使用NSAID控制急性痛風發(fā)作，本指南并未指出NSAID和小劑量秋水仙堿使用的優(yōu)先順序。歐美指南多將糖皮質(zhì)激素作為痛風發(fā)作時的一線用藥，但有循證醫(yī)學證據(jù)顯示，反復應用糖皮質(zhì)激素不僅會增加痛風石的發(fā)生，還會增加痛風石破潰的幾率[17]。因此本指南對全身應用糖皮質(zhì)激素進行嚴格限制，將其作為二線用藥，當痛風急性發(fā)作累及多關節(jié)、大關節(jié)或合并全身癥狀時才推薦短期全身應用。

由于血尿酸波動較大也可誘發(fā)或加重痛風發(fā)作，本指南還提出對痛風患者降尿酸藥物治療初期的預防措施，包括小劑量秋水仙堿(0.5～1.0 mg/d，根據(jù)腎功能調(diào)整用量)、小劑量NSAID(不超過常規(guī)劑量的50%)或糖皮質(zhì)激素(強的松≤10 mg/d)，至少維持3～6個月。相關研究指出對小劑量起始降尿酸藥物緩慢加量有助于降低降尿酸治療初期痛風急性發(fā)作的風險[18]。小劑量秋水仙堿的維持治療可作為預防痛風發(fā)作的一線推薦(1A)；對于秋水仙堿不耐受的患者，考慮小劑量NSAID作為預防痛風發(fā)作的二線藥物；對于上述兩種藥物不耐受或存在禁忌時，可考慮小劑量糖皮質(zhì)激素的預防治療。

4.難治性痛風的定義及治療原則

難治性痛風是世界難題，也是國際關注的重點，目前國內(nèi)外對難治性痛風的定義和治療尚缺乏統(tǒng)一共識。本指南結合國內(nèi)外最新指南、共識及國內(nèi)的臨床實踐給出以下3條建議，滿足以下3條中的1條即可診斷為“難治性痛風”：(1)單用或聯(lián)用常規(guī)降尿酸藥物足量、足療程，但血尿酸仍≥360 μmol/L；(2)接受規(guī)范化治療，痛風仍發(fā)作≥2次/年；(3)存在多發(fā)性和(或)進展性痛風石。對于難治性痛風的治療，主要是降低尿酸水平和控制癥狀發(fā)作，本指南推薦使用聚乙二醇重組尿酸酶制劑(普瑞凱希)進行降尿酸治療，對于疼痛反復發(fā)作、常規(guī)藥物無法控制的痛風患者，可使用白細胞介素(IL)-1或腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑，如果痛風石出現(xiàn)局部并發(fā)癥或嚴重影響生活質(zhì)量時，可考慮手術治療。

5.合并有其他疾病時的藥物治療

HUA與痛風可合并多種慢性疾病，如CKD、高血壓、高脂血癥、糖尿病等，這些疾病相互影響，互為因果，當同時有這些合并癥存在時，治療藥物的選擇也需更加謹慎。腎功能不全可影響降尿酸藥物的排泄和半衰期，因此也會影響藥物的療效和安全性，要根據(jù)腎功能分期調(diào)整藥物劑量，防止藥物蓄積中毒。Van Echteld等[19]研究結果顯示，對輕中度腎功能不全的痛風患者，使用非布司他和苯溴馬隆安全有效。本指南推薦意見9根據(jù)CKD分期分別對別嘌醇、苯溴馬隆及非布司他的具體劑量提出推薦，對于CKD 5期患者仍可使用非布司他。當合并有高血壓時，首選降壓藥為氯沙坦和鈣通道阻滯劑，這兩種降壓藥兼有降尿酸的作用，不推薦噻嗪類及袢利尿劑單獨用于降壓治療。當合并有高甘油三酯血癥時，應首選非諾貝特；合并有高膽固醇血癥時，應首選阿托伐他汀鈣，它們也兼有促進尿酸排泄的作用。當合并有糖尿病時，同樣優(yōu)先選擇兼有降尿酸作用的降糖藥，如α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑、二甲雙胍等。

三、HUA和痛風的管理

1.保持健康的生活方式:包括控制體重、規(guī)律運動；限制酒精及高嘌呤、高果糖飲食的攝入；鼓勵奶制品和新鮮蔬菜的攝入及適量飲水；不推薦也不限制豆制品(如豆腐)的攝入。其中對于豆制品的攝入未作明確推薦或限制，2016年CRA制定的中國痛風診療指南提倡食用植物蛋白[16]，但2012年ACR及2016年EULAR制定的最新指南并未提及，此外有研究表明豆制品的嘌呤含量因加工方式而有所差異[20]，因此本指南不推薦也不限制豆制品的攝入。

2.知曉并終生關注血尿酸水平的影響因素，始終將血尿酸水平控制在理想范圍:血尿酸水平升高是HUA和痛風相關合并癥發(fā)生、發(fā)展的根本原因。所有患者需知曉要終生將血尿酸水平控制在理想范圍(240～420 μmol/L)，并為此可能需要長期甚至終身服用降尿酸藥物。這與2020年5月最新版《美國風濕病學會痛風管理指南》建議痛風患者“有條件推薦無限期使用降尿酸藥物”一致，要樹立患者長期治療的意識。

3.了解HUA和痛風的危害，篩查及監(jiān)測相關并發(fā)癥，控制合并癥：HUA和痛風是慢性代謝性疾病，可損害多個靶器官，應及早監(jiān)測，從而達到早期診斷及治療的目的。此外，痛風與多種疾病互為因果，如CKD、心血管疾病及糖尿病等，控制好相關合并癥對痛風的預防與治療也至關重要。

四、小結

《2019中國指南》基于我國的臨床實踐，結合國內(nèi)外指南和共識，著眼臨床問題，進行細致實用的推薦，為廣大醫(yī)務工作者、衛(wèi)生管理者及相關從業(yè)人員提供了無癥狀HUA和痛風診治的決策依據(jù)。指南依據(jù)最新影像學技術提出“亞臨床痛風”的概念，對堿化尿液的目標值予以推薦，對于存在合并癥時提出“綜合治療”理念，明確提出了“難治性痛風”的定義及治療原則，著重強調(diào)了HUA和痛風患者的管理，提出了3項推薦總則，與既往指南相比有極大的突破和創(chuàng)新。此外應該注意的是，本指南只是針對臨床常見的10個問題進行了回答，對于目前爭議較大的問題，如尿酸正常痛風患者的治療、妊娠期藥物安全性、非布司他在無癥狀HUA中的應用等，由于缺乏足夠的證據(jù)并未談及，這些問題也有待于未來進一步研究探討。