孔德忠 郭禮躍 歐梁 陳松 甘元偉

【摘 要】目的：基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）分析期刊與專(zhuān)利文獻(xiàn)中治療寒濕痹阻型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方劑的用藥配伍規(guī)律。方法：篩選中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫(kù)中近20年治療寒濕痹阻型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方劑，通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件構(gòu)建方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，利用該軟件集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則及熵聚類(lèi)等數(shù)據(jù)挖掘算法，總結(jié)治療寒濕痹阻型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方劑中的用藥頻次、常用藥對(duì)、潛在藥對(duì)及發(fā)現(xiàn)新方。結(jié)果：通過(guò)對(duì)94首治療寒濕痹阻型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方劑所含藥物的頻次統(tǒng)計(jì)分析，得到常用藥物46味，其中使用頻次較高的前10味藥為桂枝、當(dāng)歸、炙甘草、白芍、獨(dú)活、羌活、黃芪、防風(fēng)、制川烏、川芎;使用頻次較高的藥對(duì)有26個(gè)。通過(guò)熵層次聚類(lèi)分析算法發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)系數(shù)較高的潛在藥對(duì)40個(gè)及潛在新方14個(gè)。結(jié)論：治療寒濕痹阻型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方劑以溫經(jīng)散寒、除濕、通絡(luò)止痛較多，挖掘得到的新處方具有潛在的臨床應(yīng)用和新藥開(kāi)發(fā)價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕;寒濕痹阻;中醫(yī)傳承輔助平臺(tái);關(guān)聯(lián)規(guī)則;聚類(lèi)分析

On the Compatibility Rule of Prescriptions for Rheumatoid Arthritis of Cold-dampness Obstruction Type Based on the TCM Inheritance Auxiliary Platform

KONG De-zhong，GUO Li-yue，OU Liang，CHEN Song，GAN Yuan-wei

【ABSTRACT】Objective：To analyze the compatibility rule of prescriptions for rheumatoid arthritis of cold-dampness obstruction type in journals and patent documents based on the TCM inheritance auxiliary platform（V2.5）.Methods：The prescriptions of treating rheumatoid arthritis of cold-dampness obstruction type in CNKI，Wanfang and VIP databases in recent twenty years were selected，and the prescription database was constructed by the software of TCM inheritance auxiliary platform.Association rules integrated by the software and data such as entropy clustering were used to mine algorithms，summarize the medication frequency，commonly used drug pairs，potential drug pairs in the prescriptions of treating rheumatoid arthritis with cold-dampness obstruction and discover new prescriptions.Results：Through the statistical analysis for the frequency of 94 prescriptions for rheumatoid arthritis of cold-dampness obstruction type，46 commonly used drugs were obtained，among which the top 10 drugs with higher frequency were Guizhi（Ramulus Cinnamomi），Danggui（Radix Angelicae Sinensis），Zhigancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae Praeparata cum Melle），Baishao（Radix Paeoniae Alba），Duhuo（Radix Angelicae Pubescentis），Qianghuo（Rhizoma et Radix Notopterygii），Huangqi

（Radix Astragali），F(xiàn)angfeng（Radix Saposhnikoviae），Zhichuanwu（Radix Aconiti Praeparata） and Chuanxiong（Rhizoma Chuanxiong）.There were 26 drug?pairs with high frequency of use，and 40 poten-tial drug pairs and 14 potential new prescrip-tions with high correlation coefficient were found by entropy hierarchical clustering analysis.Conclusion：Most of the prescriptions of treating rheumatoid arthritis of cold-dampness obstruction type are for warming meridians，dispersing cold，removing dampness，dredging collaterals and relieving pain.The new prescription has the value of potential clinical application and new drug development.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;cold-dampness obstruction;TCM inheritance auxiliary platform;association rules;cluster analysis

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎癥為特征的慢性、自身免疫性疾病，有關(guān)節(jié)軟骨破壞和漸進(jìn)性破壞的傾向，可發(fā)生在任何年齡，反復(fù)的嚴(yán)重發(fā)作會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形[1]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理生理過(guò)程涉及多種不同類(lèi)型的細(xì)胞[2]。RA患者由于疼痛、身體功能喪失而導(dǎo)致健康相關(guān)的生活質(zhì)量受損，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[3]。據(jù)大量文獻(xiàn)報(bào)道，中醫(yī)藥治療RA有著悠久的歷史，療效明顯，不良反應(yīng)較小，適宜長(zhǎng)期使用[4]。RA屬中醫(yī)學(xué)“頑痹”“尪痹”等范疇[5]，《類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[6]中RA的中醫(yī)證候主要為寒濕痹阻證、風(fēng)濕痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證等8型，臨床上以寒濕痹阻型較為多見(jiàn)[7]。中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所與中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所聯(lián)合研發(fā)的數(shù)據(jù)挖掘軟件，目前應(yīng)用廣泛，得到了全國(guó)各地名老中醫(yī)工作室、院士、國(guó)醫(yī)大師的高度認(rèn) 可[8]。本研究旨在對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中近10年中醫(yī)藥治療寒濕痹阻型RA相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理、歸納，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的數(shù)據(jù)挖掘、統(tǒng)計(jì)功能，總結(jié)治療寒濕痹阻型RA組方規(guī)律，以期加快臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，提升診療水平。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、維普（VIP）等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“痹病”“歷節(jié)”“尪痹”“寒濕痹阻”“中醫(yī)”“中藥”等，檢索時(shí)間為1999年8月30日至2019年8月30日，檢索流程見(jiàn)圖1。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)方劑或中西醫(yī)結(jié)合治療寒濕痹阻型RA的相關(guān)文獻(xiàn)（文獻(xiàn)中有中藥方劑者）;②方劑中藥味、藥量明確完整;③臨床療效可靠。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①膠囊、膏劑、散劑、丸劑等治療寒濕痹阻型RA的相關(guān)文獻(xiàn);②少于3味中藥者;③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn);④重復(fù)方劑（兩方合用者除外）文獻(xiàn)。

1.3 處方錄入與核對(duì) 將上述篩選的方劑錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），對(duì)藥物名稱(chēng)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，為確保數(shù)據(jù)的完整性及可靠性，在方劑成功錄入后，再分別由雙人對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)審核。

1.4 中藥名稱(chēng)規(guī)范 所錄入中藥名稱(chēng)參考《中華人民共和國(guó)藥典》[9]和《中藥學(xué)》[10]，如將生甘草、甘草規(guī)范為炙甘草，將川牛膝、懷牛膝規(guī)范為牛膝等。

1.5 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律分析、新方分析）。數(shù)據(jù)分析流程見(jiàn)圖2。

2 結(jié) 果

2.1 治療寒濕痹阻型RA處方中頻次≥13的中藥 對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)治療寒濕痹阻型RA的94首處方進(jìn)行藥物頻次、四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，共使用

141味中藥，使用頻次≥13的中藥有34味，見(jiàn)表1;使用頻次前10位分別是桂枝、當(dāng)歸、炙甘草、白芍、獨(dú)活、羌活、黃芪、防風(fēng)、制川烏、川芎;四氣統(tǒng)計(jì)中，溫性藥出現(xiàn)649次為最多，平性藥以230次位居其次;五味統(tǒng)計(jì)中，辛味藥以661次居于第1位，苦味藥以540次居于第2位，甘味藥以504次居于第3位;所有藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)主要?dú)w于肝、脾、腎經(jīng)。

2.2 基于Apriori算法的處方規(guī)律分析 應(yīng)用Apriori算法，把藥物組合出現(xiàn)的頻次由高到低排序，“當(dāng)歸、桂枝”“羌活、獨(dú)活”“桂枝、羌活”“白芍、桂枝”分別居于前3位，見(jiàn)表2;應(yīng)用Apriori算法所得關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合見(jiàn)表3，藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示見(jiàn)圖3、圖4。

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的處方組方規(guī)律分析

2.3.1 藥物間關(guān)聯(lián)度系數(shù) 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度系數(shù)概念[11]，依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，把相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為4，進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù) > 0.04的藥對(duì)列表，見(jiàn)表4。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合分析 按照相關(guān)度與懲罰度約束，得到核心藥物組合41條，前3位組合分別是“制川烏、桂枝”“制川烏、當(dāng)歸”“白芍、桂枝”;得到3味藥組合3條，2味藥組合37條。見(jiàn)表5。

2.4 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)算法，得到14個(gè)新處方，見(jiàn)表6;新處方網(wǎng)絡(luò)展示，見(jiàn)圖5。

3 討 論

RA屬中醫(yī)學(xué)“頑痹”“尪痹”范疇[5]。古語(yǔ)有云：“正氣存內(nèi)，邪不可干。”其病因多為人體正氣虧虛，腠理疏松，風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹也[12]。素體虧虛，正氣不足，衛(wèi)外不固，風(fēng)寒濕邪侵襲關(guān)節(jié)，氣血痹阻不通，故見(jiàn)關(guān)節(jié)冷痛而腫、屈伸不利、關(guān)節(jié)畸形、惡風(fēng)寒等癥。本研究共篩選出近20年來(lái)期刊文獻(xiàn)中治療寒濕痹阻型RA方劑94首，藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，在治療寒濕痹阻型RA的94首方中，共使用141味中藥，使用頻次 > 13的中藥有33味，使用頻次前20位分別是：發(fā)散風(fēng)寒藥麻黃、桂枝、羌活、防風(fēng);祛風(fēng)濕藥獨(dú)活、威靈仙、制川烏、秦艽、青風(fēng)藤、薏苡仁;補(bǔ)益藥當(dāng)歸、炙甘草、白芍、黃芪、附子;活血通絡(luò)藥川芎、牛膝、全蝎、地龍。根據(jù)以上藥物特點(diǎn)，可反觀寒濕痹阻型RA的病機(jī)特點(diǎn)為風(fēng)、寒、濕、虛、瘀。故治療寒濕痹阻型RA要針對(duì)其病機(jī)特點(diǎn)，以祛風(fēng)散寒除濕、活血通絡(luò)止痛為主。

使用頻次較高的前10味中藥為桂枝、當(dāng)歸、炙甘草、白芍、獨(dú)活、羌活、黃芪、防風(fēng)、制川烏、川芎，其味多辛甘而溫，功多擅祛風(fēng)濕、止痹痛。依以上藥物為主，經(jīng)辨證分析加減皆可用于治療痹證，如《活幼新書(shū)》中獨(dú)活常與當(dāng)歸、牛膝、當(dāng)歸等同用，主治風(fēng)寒濕邪所致之風(fēng)寒痹痛。如《金匱要略》中的黃芪桂枝五物湯，方中重用黃芪補(bǔ)中固表，佐以桂枝益衛(wèi)升陽(yáng)、芍藥養(yǎng)血柔陰，加大棗、生姜可治療風(fēng)痹、骨痹[13]。以上10味藥，去桂枝、當(dāng)歸、白芍、黃芪，加藁本、蔓荊子，則為《脾胃論》中的羌活勝濕湯，臨床上用于治療RA，療效顯著?！秱s病論》中首載的當(dāng)歸四逆湯，經(jīng)以上諸藥加減，去獨(dú)活、羌活、黃芪、防風(fēng)、制川烏、川芎，加細(xì)辛、通草、大棗，臨床用于治療寒濕痹阻型RA療效甚佳[13]。可見(jiàn)通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計(jì)分析的方劑配伍規(guī)律在治療寒濕痹阻型RA方面，與經(jīng)方中古代醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)極其相似，這對(duì)于臨床工作者在疾病的診治用藥把控方面有很大的裨益。

通過(guò)對(duì)94首方中141味中藥四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，四氣統(tǒng)計(jì)中，溫性藥出現(xiàn)649次為最多，平性藥以230次位居其次，間接印證臨床上RA以寒濕痹阻型為主。五味分析中，辛味藥以661次居第1位，苦味藥以540次居第2位，甘味藥以504次居第3位。在使用頻次較高的前10味藥中，藥性以辛、苦、甘為主，藥味以溫?zé)釣橹?，而基于?fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合分析中，大多以味辛苦甘、性溫?zé)釣橹?，其藥多功擅祛風(fēng)勝濕、溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛。由此可見(jiàn)，治療寒濕痹阻型RA的方劑配伍特點(diǎn)是味辛、苦、甘，性溫、熱，其藥多功擅祛風(fēng)勝濕、溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛。

運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)94首方劑基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)分析[14]，得到14首治療RA的新處方。從新處方的藥物組成中可以較好地反映“祛風(fēng)勝濕、溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛”這一治療思路。比如候選處方6（獨(dú)活、牛膝、知母、肉桂、干姜），其主要藥物與《備急千金要方》中的獨(dú)活寄生湯相似，獨(dú)活祛風(fēng)濕、止痹痛;牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨;肉桂、干姜補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛;知母養(yǎng)陰，平和主藥之溫?zé)嶂浴?/p>

綜上所述，本研究通過(guò)建立中醫(yī)藥治療寒濕痹阻型RA處方數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用該系統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘、統(tǒng)計(jì)功能，初步揭示了治療寒濕痹阻型RA的組方配伍規(guī)律，但得到的核心組合及新處方仍需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

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收稿日期：2020-03-14;修回日期：2020-04-15