趙曉丹 鄭曉紅 許曉立 李慧 郭影 苑輝 郭鈺英 戴芳芳 鄭波

有正常性生活，未經(jīng)避孕1年未妊娠者，稱為不孕癥，統(tǒng)計顯示我國不孕癥發(fā)病率為7%～17%，且有發(fā)病率增高、發(fā)病年齡年輕化趨勢[1,2]。不孕因素可能在女方、男方或男女雙方，其中女方約占45%。以排卵障礙和輸卵管因素居多。多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡女性常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，發(fā)病率已超過子宮內(nèi)膜異位癥，是無排卵性不孕的主要病因，是一組卵巢功能障礙、高雄激素表現(xiàn)和卵巢多囊狀態(tài)的綜合征[3]。PCOS相關(guān)性不孕是由多種因素協(xié)同作用造成的，如免疫因素、內(nèi)分泌因素、遺傳因素等[4,5]。但PCOS治療尚無統(tǒng)一的治療方案，多遵循綜合化、個體化的原則。PCOS患者首要的治療是誘發(fā)排卵，在調(diào)整生活方式，降低體重的基礎(chǔ)上，應(yīng)用抗雌激素類藥物CC治療是目前一線的治療方案，但部分患者治療后仍無排卵跡象，其療效還有待進一步提高。腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)(LOD)是目前手術(shù)治療PCOS的首選外科方法，但妊娠率不足50%，且效果不持久，有復(fù)發(fā)的可能[6]。我們對部分難治性PCOS不孕患者實施腹腔鏡下卵巢打孔手術(shù)聯(lián)合來曲唑治療，結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年10月至2014年10月我院婦科收治的78例難治性PCOS不孕患者，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組39例。觀察組：年齡27～39歲，平均年齡(32.17±5.29)歲；原發(fā)性不孕25例，繼發(fā)性不孕14例；不孕時間2～6年，平均(2.18±0.76)年；有流產(chǎn)史者9例；閉經(jīng)14例，月經(jīng)稀發(fā)20例，功能失調(diào)性子宮出血5例，肥胖14例。對照組：年齡26～39歲，平均年齡(33.58±4.19)歲；原發(fā)性不孕27例，繼發(fā)性不孕12例；不孕時間2～6年，平均(2.66±0.48年)；有流產(chǎn)史者11例；閉經(jīng)13例，月經(jīng)稀發(fā)22例，功能失調(diào)性子宮出血4例，肥胖16例。2組患者平均年齡、不孕時間等基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且未避孕時間≥1年未妊娠；②CC抵抗；③子宮輸卵管碘油造影證實雙側(cè)輸卵管通暢，且男方精液分析正常；④征得患者及家屬同意；⑤檢查無手術(shù)禁忌證。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因?qū)е碌母咝奂に匮?；②伴有?yán)重的心、肝、腎功能不全者；③伴發(fā)急性生殖道感染、盆腔占位性病變、子宮后傾固定、子宮直腸陷凹封閉者；④有卵巢手術(shù)史或卵巢疾病史者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:行腹腔鏡下卵巢打孔手術(shù)?；颊咄晟脐P(guān)檢查，宮腔鏡檢查宮腔內(nèi)未見明顯異常后，于月經(jīng)或撤退性出血干凈后3～7 d行腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)。取膀胱截石位，氣管插管全身麻醉，臍部做1 cm切口，形成氣腹后腹腔鏡進腹探查，順序全面觀察盆腹腔臟器情況，尤其是子宮、卵巢及輸卵管情況。充分顯露卵巢，采用單極電凝針于卵巢皮質(zhì)進行打孔，根據(jù)卵巢大小，每側(cè)各打4～6孔，并使其均勻分布，打孔直徑2～4 mm，深度2～4 mm，每次時間3～4 s，電凝時間2～4 s。行卵巢打孔時切勿電灼卵巢門，以免影響術(shù)后卵巢血供。常規(guī)行雙側(cè)輸卵管亞甲藍通液術(shù)，術(shù)畢用500 ml 0.9%氯化鈉溶液沖洗盆腔并吸凈，手術(shù)創(chuàng)面噴灑防粘連液，關(guān)腹。術(shù)日常規(guī)應(yīng)用抗生素5 d，出院。

1.3.2 觀察組:于月經(jīng)或撤退性出血干凈后3～7 d行腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)。于術(shù)后第1個月月經(jīng)周期或黃體酮撤退性出血第3天起口服來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)2.5 mg/d，連服5 d，可連續(xù)應(yīng)用3個月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標(biāo) 于2組患者治療前、后3個月月經(jīng)周期第5天，抽取2組患者清晨空腹靜脈血，離心取血清，采用化學(xué)發(fā)光分析法測定血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雄激素(T)、雌二醇(E2)水平及垂體泌乳素(PRL)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清抗苗勒管激素(AMH)水平。采用B超監(jiān)測卵泡發(fā)育和排情況，并檢測卵巢基質(zhì)血流動力學(xué)參數(shù)，包括搏動指數(shù)(PI)、基質(zhì)血流收縮期峰速(PSV)及舒張期最低血流(EDV)；比較2組治療周期內(nèi)排卵率及隨訪6個月的受孕率及妊娠結(jié)局情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者激素水平及AMH比較 治療3個月后，2組患者FSH水平較治療前升高，LH、T、LH/FSH及AMH降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PRL及E2水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組組間比較，治療前各激素水平及AMH差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組FSH水平高于對照組，LH、T、LH/FSH及AMH低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者激素水平及AMH比較

2.2 2組患者B超檢測結(jié)果比較 治療后，2組患者與治療前比較，卵巢體積縮小，竇卵泡數(shù)減少，卵巢基質(zhì)血流動力學(xué)PSV、RI及EDV降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組卵巢體積縮小、竇卵泡數(shù)減少，卵巢基質(zhì)血流動力學(xué)PSV、RI及EDV降低明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者B超檢測結(jié)果比較

2.3 2組排卵及妊娠情況比較 2組3個月內(nèi)月經(jīng)正常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但排卵率有統(tǒng)計差異(P<0.05)，觀察組高于對照組(P<0.05)，6個月內(nèi)妊娠率也高于對照組(P<0.05)，但流產(chǎn)率低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組排卵及妊娠情況比較 n=39,例(%)

3 討論

PCOS是一組較復(fù)雜的病變，不僅是女性排卵障礙引起的主要不孕原因之一，而且還伴有各種代謝異常，發(fā)病機制尚不明確，因此PCOS不孕癥的治療較困難。目前，對于PCOS不孕癥的治療，在強調(diào)調(diào)經(jīng)、降低雄激素、控體重等基礎(chǔ)治療，采用藥物促排卵、手術(shù)、輔助生殖技術(shù)等方式治療。CC是PCOS無排卵患者誘發(fā)排卵的一線藥物，價格低廉，口服劑量小，不良反應(yīng)少，尚無明確證據(jù)顯示該藥對妊娠產(chǎn)生不良反應(yīng)，臨床較為安全。但服用CC排卵率高(75%～90%)、妊娠率低(30%～40%)，且有15%～40%的患者增加劑量仍無排卵，因其血清LH濃度升高及抗雌激素樣作用影響子宮內(nèi)膜增生和宮頸黏液性狀，引起如宮頸黏液質(zhì)量差、子宮內(nèi)膜薄、子宮內(nèi)膜成熟延遲、卵巢過激等改變，造成排卵與妊娠互相矛盾，從而形成難治性PCOS，是臨床棘手的難題[7]。對這類患者的治療，臨床有服用外源性促性腺激素類藥物、手術(shù)及輔助生殖技術(shù)。外源性促性腺激素類藥物費用昂貴，會增加多胎妊娠的發(fā)生率，必須在超聲下嚴(yán)密監(jiān)測卵泡的發(fā)育，且有發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)等嚴(yán)重并發(fā)癥的危險[8]。輔助生殖技術(shù)費用昂貴，對醫(yī)院條件要求也較高，為三線治療方案。因此手術(shù)治療是一種選擇。

目前，LOD可作為CC抵抗后的首選促排卵方法，其治療的確切機制并不明確。有研究推測，可能為卵巢打孔破壞了部分卵巢間質(zhì)和引流了含有高濃度雄激素的卵泡，降低了卵巢源性雄激素、抑制素等分泌，血清雄激素水平下降，減少對垂體分泌LH的正反饋作用，減少LH的分泌，也解除了雌激素對FSH的負反饋，使FSH水平升高，LH/FSH比值降低，從而阻斷PCOS患者體內(nèi)高LH和高雄激素的惡性循環(huán)，使卵泡發(fā)育恢復(fù)正常[9]。還有研究認(rèn)為，LOD釋放出卵泡液后，卵巢張力減少，卵巢組織壓力減少，局部血液循環(huán)得到改善，間質(zhì)水腫消退，有助于卵巢功能的恢復(fù)與卵泡成熟；手術(shù)還破除了增厚的卵泡，從而易于排卵[10]。LOD較促性腺激素治療有以下優(yōu)勢：(1)與促性腺激素治療效果相同；(2)成本低，無需復(fù)雜監(jiān)控，隨訪簡單，患者依從性好；(3)單次治療可建立重復(fù)排卵周期及潛在妊娠可能，以減輕患者長期吃藥的負擔(dān)及久治不孕的焦慮心情；(4)腹腔鏡下能發(fā)現(xiàn)微小病灶，使治療更加徹底，療效確切可靠；(5)避免OHSS；(6)不增加多胎妊娠概率。另外，LOD為微創(chuàng)手術(shù)，創(chuàng)傷小、時間短、康復(fù)快，盆腔粘連等并發(fā)癥發(fā)生率低，臨床易于推廣。LOD的缺點主要是需要全身麻醉和手術(shù)，可能引起相應(yīng)的并發(fā)癥；并不能從病因上進行根治，因此術(shù)后會復(fù)發(fā)。此外最主要的是，目前雖然LOD術(shù)后恢復(fù)排卵率與妊娠率各家報道均不一致，但療效通常不足50%[11]。LOD如術(shù)后結(jié)合藥物治療，可明顯改善患者的排卵受孕機會。

來曲唑為高效、可逆的第三代特異性非甾體芳香化酶抑制劑，同時在外周卵巢內(nèi)雄激素暫時性增多，可加強生長的卵泡表達FSH受體，從而增加卵巢內(nèi)卵泡對FSH的敏感性，有助于進一步刺激卵泡發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)，來曲唑用于促排卵治療的主要優(yōu)點是促發(fā)單個卵泡，還能產(chǎn)生生理水平的性激素，這對于PCOS患者來說是非常必要的，能夠有效提高妊娠率[12]。與CC相比，來曲唑的半衰期僅為45 h，在排卵或胚胎種植前有足夠的時間從體內(nèi)完全清除，其誘導(dǎo)排卵所致的暫時性低雌激素狀態(tài)不會影響到卵泡的生長、受精及妊娠，保留垂體和下丘腦反饋的正常調(diào)節(jié)，理論上具有更高的妊娠率[13]。相關(guān)研究也證實，來曲唑較CC有更高的生化和臨床妊娠率、活產(chǎn)率和累積排卵率，較低的卵巢過度刺激率[14]。

本研究顯示，觀察組排卵率、妊娠率高于對照組(P<0.05)，流產(chǎn)率低于對照組(P<0.05)。2組治療后FSH水平均較治療前升高，LH、T、LH/FSH降低，且2組組間比較差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示LOD可降低雄激素水平，促使卵泡發(fā)育成熟，而加用來曲唑能很快誘發(fā)正常的性激素分泌。PCOS患者本身存在卵巢儲備功能的過度。血清基礎(chǔ)AMH及B超下的卵巢竇卵泡數(shù)、卵巢容積等可作為卵巢儲備功能的評價指標(biāo)。AMH是反映卵巢儲備功能最有效的指標(biāo)之一，其水平下降表示卵巢儲備功能衰退，而當(dāng)其檢測值>6.8 ng/ml時，提示可能患有PCOS。高雄激素可引起不成熟的卵泡數(shù)目增多，可促使AMH分泌，故PCOS患者血清中AMH濃度升高[15]。AMH可以通過抑制顆粒細胞芳香化酶活性影響雌激素合成，致使雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化受阻，造成血清中雄激素水平升高，形成惡性循環(huán)。PCOS患者存在竇狀卵泡數(shù)目增加及卵巢體積增大的現(xiàn)象[16]。研究表明，卵巢內(nèi)分泌功能對卵巢血供起決定性作用，卵巢動脈與子宮脈動血流的變化隨著激素水平的變化有一定的周期性。卵巢組織中的血流灌注增加，會使患者卵泡的發(fā)育、性激素水平出現(xiàn)相應(yīng)的變化，影響卵泡發(fā)育狀態(tài)、排卵情況[17]。卵巢動脈的血流速度，數(shù)值越高說明血流灌注越好，而搏動指數(shù)和阻力指數(shù)越低時說明血流灌注越高。本研究顯示，治療后，2組AMH降低，卵巢體積縮小，竇卵泡數(shù)減少，卵巢基質(zhì)血流動力學(xué)PSV、RI及EDV降低，且治療組均低于對照組(P<0.05)。說明LOD手術(shù)聯(lián)合術(shù)后來曲唑治療，可明顯改善PCOS患者的卵巢儲備功能及卵巢血流動力學(xué)，通過卵巢的血供，從而提高排卵率、妊娠率。

綜上所述，LOD手術(shù)聯(lián)合術(shù)后來曲唑治療PCOS能改善患者子卵巢儲備功能及卵巢動脈血流，提高妊娠率，降低流產(chǎn)率，具有研究價值。