孟春艷，張付菊，蘇永平

天津市寧河區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，天津 301500

乳腺癌是女性常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率在多數發(fā)達國家中居女性常見惡性腫瘤的前幾位。近年來中國乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，在中國沿海地區(qū)乳腺癌的發(fā)病率增長較快。臨床對乳腺癌的綜合治療方法包括外科手術切除病灶或全乳根治術、化療、靶向治療、內分泌治療等。乳腺癌是一種激素依賴性全身性疾病。乳腺癌患者中激素受體陽性者約占70%。因此，輔助內分泌治療在乳腺癌綜合治療中具有重要地位。他莫昔芬又稱三苯氧胺，是在臨床中使用多年的乳腺癌內分泌治療藥物。來曲唑等第3代芳香化酶抑制劑是最常見的輔助內分泌治療藥物，其他第3代芳香化酶抑制劑還包括阿那曲唑、依西美坦。服用阿那曲唑可能會導致乳腺癌患者發(fā)生骨代謝異常。依西美坦更適用于合并高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥、心血管疾病等高危因素的乳腺癌患者。來曲唑是乳腺癌內分泌治療中最常用、最經典的藥物。近年來，來曲唑因在乳腺癌內分泌治療中體現出重要的臨床作用而被視為在乳腺癌內分泌治療史上具有里程碑作用的藥物。本文對來曲唑在乳腺癌輔助內分泌治療中的研究進展做一綜述，系統性回顧關于該藥在乳腺癌輔助內分泌治療中臨床作用及應用價值的文獻研究，旨在為臨床提供總結性的參考數據。

1 乳腺癌及其內分泌治療

作為性腺器官的一種，乳腺的功能水平受機體內分泌系統的統一調控。乳腺的正常發(fā)育、生長依賴于多種激素的協調作用。正常的乳腺上皮細胞中含有雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、雄激素受體等多種激素受體。當機體的內分泌調控異常時，部分乳腺癌可保留全部或部分激素受體及其功能，其腫瘤生長與發(fā)育會受到這些激素環(huán)境的影響，這部分乳腺癌為激素依賴性乳腺癌。研究表明，1/3以上的乳腺癌為激素依賴性乳腺癌，與之有關的激素主要是雌二醇（estradiol，E）和雌酮（estriol，E）。還有另一類乳腺癌，在其癌變過程中，激素受體幾乎喪失，腫瘤生長與發(fā)育不再受激素的控制與調節(jié)，這部分乳腺癌為非激素依賴性乳腺癌?？傊?，乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展與機體內分泌調控發(fā)生異常有關。

乳腺癌患者的復發(fā)、轉移、治療后的近期療效及遠期生存情況等與其腫瘤生物學因素有關。治療方案與乳腺癌患者的臨床獲益密切相關。1896年Beatson首先報道了切除女性患者的卵巢可使其乳腺癌縮?。?930年美國生理學家Doisy等從孕婦尿中分離出了雌素酮，給雄鼠注射雌素酮引發(fā)了乳腺癌；1946年美國醫(yī)學家Higgins和Ingle的動物實驗結果為臨床采用內分泌激素治療乳腺癌提供了基礎數據。其后多年來，國內外學者在臨床中陸續(xù)開展了內分泌療法治療乳腺癌的多項臨床研究，已證實激素內分泌治療可改善乳腺癌患者預后。E、E激素可通過ER介導的基因轉錄及多肽激素等因子促進腫瘤細胞增殖。雌激素可通過腫瘤細胞的自分泌和旁分泌機制促進胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血清骨鈣素（osteocalcin，OCN）、抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase，TRAP）、尿羥脯氨酸（hydroxyproline，HOP）等的分泌。多種生長因子在促進腫瘤細胞增殖中具有特定作用。雌激素對維持乳腺癌惡性表型具有重要作用。因此，乳腺癌內分泌治療的目的是為了抑制、去除或干擾雌激素的作用?，F有的內分泌治療對激素依賴性乳腺癌更有針對性。

2 他莫昔芬在乳腺癌內分泌治療中的應用

他莫昔芬是臨床常用的非甾體抗雌激素類藥物。他莫昔芬用于乳腺癌的治療可降低復發(fā)率和病死率。因此，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦他莫昔芬作為絕經后ER陽性乳腺癌患者輔助內分泌治療的金標準藥物。已有研究證實絕經前或絕經后乳腺癌患者可從他莫昔芬治療中獲益。但他莫昔芬存在一些潛在的不良反應，主要為深靜脈血栓形成。另外，他莫昔芬治療乳腺癌有發(fā)生子宮內膜癌的風險。目前他莫昔芬輔助治療絕經前女性乳腺癌患者的臨床獲益尚無定論。以上均限制了他莫昔芬在臨床中的應用和推廣。

3 來曲唑在乳腺癌輔助內分泌治療中的臨床研究

芳香化酶是一種細胞色素酶，廣泛存在于卵巢、肝臟、肌肉、脂肪和乳腺癌細胞中。來曲唑是可逆性結合的選擇性芳香化酶抑制劑，其作用于雌激素生物合成的最終階段，而不干擾其他固醇類激素的合成，具有更好的針對性。因此，來曲唑具有強選擇性，可強烈抑制雌激素水平，而對皮質激素和醛固酮的影響很小，不降低腎上腺皮質激素水平。來曲唑抑制雌激素生物合成的作用不會造成雄激素前體的蓄積，因此，與抗雌激素藥物相比，來曲唑具有更強的抗腫瘤作用，但不影響機體內黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和孕酮（progesterone，P）水平及甲狀腺功能。各項臨床前研究表明，來曲唑對全身各系統及靶器官無潛在毒性。上市后的臨床應用實踐結果顯示，來曲唑（2.5 mg/d）的不良反應主要為輕度或中度，表現為惡心（2%～9%）、頭疼（0%～7%）、骨痛（4%～10%）、潮熱（0%～9%）、體重增加（2%～8%），多數患者可耐受來曲唑，因此其安全性較高，無誘發(fā)毒副作用的危險。不同性別、年齡和肝腎功能受損情況的患者不必調整劑量。以上均有利于來曲唑在臨床中的推廣和應用。

2001年來曲唑在美國被批準上市，是治療絕經后乳腺癌患者的一線藥物。1998—2000年，來曲唑國際乳腺癌協作組在29個國家201個中心納入907例局部晚期或轉移性乳腺癌患者。其研究結果顯示，來曲唑治療的總有效率優(yōu)于他莫昔芬（P＜0.01）。對于絕經后晚期乳腺癌，來曲唑優(yōu)于他莫昔芬。截至目前，來曲唑已被20多個國家推薦作為輔助內分泌治療藥物。在中國來曲唑已被證實對晚期乳腺癌患者的療效顯著優(yōu)于他莫昔芬。與他莫昔芬相比，無論乳腺癌患者病變位置、受體狀態(tài)如何以及是否接受過抗雌激素輔助治療，經來曲唑治療后均可獲益（治療有效率及保乳手術成功率均較高）。來曲唑一線治療原癌基因ERBB1陽性和（或）ERBB2陽性尤其是ER陽性的乳腺癌患者，能夠提高客觀有效率及2年生存率。

他莫昔芬在臨床中已被廣泛用于治療肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌和宮頸癌等。張柳春的研究納入60例絕經后ER陽性或PR陽性的乳腺癌患者，并將患者隨機分為兩組，每組30例，分別給予來曲唑（2.5 mg口服，每天1次）或他莫昔芬（20 mg口服，每天2次）。結果顯示，完成3個周期新輔助內分泌治療后，來曲唑組的總有效率（73.0%）高于他莫昔芬組（33.0%）（P＜0.05），兩組的不良反應均較輕。該研究表明來曲唑用于絕經后乳腺癌的新輔助內分泌治療具有可行性。侯曉蘭的研究與張柳春的研究結果一致，但前者的研究中，采用來曲唑治療的總緩解率略高（85.42%，41/48）。管小青等研究納入絕經后期且有合并癥的乳腺癌患者，其結果也證實，來曲唑組的總有效率（88.00%，22/25）較他莫昔芬組（63.33%，19/30）高。此外，絕經后乳腺癌患者應用來曲唑治療可獲得較他莫昔芬治療更高的生活質量評分[（86.3±2.9）分vs（77.5±2.3）分）]。研究表明，來曲唑輔助內分泌治療ER陽性或PR陽性晚期乳腺癌患者，可促使PR、ER轉陰，經來曲唑治療后患者的PR陽性率（48.65%）、ER陽性率（56.76%）均低于治療前（P＜0.05）。

王永霞等應用來曲唑治療50例絕經后ER陽性或PR陽性的乳腺癌患者，結果顯示，來曲唑（2.5 mg口服，每天1次）治療的總緩解率為60%（15/25），他莫西芬（10 mg口服，每天2次）治療的總緩解率為32%（8/25），說明來曲唑輔助內分泌治療的臨床療效優(yōu)于他莫西芬；且來曲唑治療前、治療后患者的臨床分期比較，差異有統計學意義（P＜0.05），表明采用來曲唑輔助內分泌治療絕經后ER陽性和（或）PR陽性乳腺癌的近期療效較好，安全可靠，尤其適合用于年齡較大、體弱或伴有其他嚴重疾病的患者，有利于為縮小手術切除術式創(chuàng)造條件。李榮萍等研究也證實來曲唑治療絕經后乳腺癌的療效優(yōu)于他莫西芬。楊梅的研究表明，來曲唑治療絕經后乳腺癌可顯著縮小腫瘤，降低血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。該研究認為，來曲唑可降低絕經后乳腺癌患者的腫瘤分期，使其較他莫昔芬具有更為顯著的臨床優(yōu)勢。研究發(fā)現，來曲唑輔助內分泌治療絕經后期乳腺癌患者，較他莫昔芬可更為顯著地改善腫瘤分期，且能夠降低血清VEGF水平，有助于患者獲得更好的預后。馬媛瑾研究來曲唑治療老年絕經后ER陽性或PR陽性乳腺癌的臨床療效，結果顯示，來曲唑輔助內分泌治療的臨床療效優(yōu)于他莫昔芬（P＜0.05）。對于ER陽性及PR陽性患者，不論人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達如何，采用來曲唑治療的臨床有效率均高于他莫昔芬，而HER2陽性患者采用他莫昔芬治療的獲益較低。來曲唑治療絕經后女性乳腺癌療效的系統評價結果表明，其療效優(yōu)于他莫昔芬?？傊?，已有的研究結果均顯示來曲唑輔助內分泌治療絕經后乳腺癌患者是安全、有效的，優(yōu)于他莫西芬。

研究表明，來曲唑治療絕經后ER陽性或PR陽性中晚期乳腺癌的保乳率較高，故推薦其作為年老體弱患者的首選治療方法。與他莫昔芬相比，來曲唑治療絕經后老年乳腺癌更安全，患者耐受性更好。在乳腺癌術后患者中應用來曲唑治療可獲得較他莫昔芬治療更高的局部控制率和保乳率。Safra等的BOLERO-2試驗中應用來曲唑治療HR陽性和HER2陰性的72例晚期乳腺癌患者，結果表明，患者均可從輔助內分泌治療方案中獲益。對全部患者持續(xù)隨訪11.4個月，中位生存期為22.9個月（95%CI：18.5～28.9個月），85%的患者達到疾病控制。其最常見的嚴重（3級）不良事件主要包括精神障礙（8.3%）、貧血（8.3%）、疲勞（5.6%）?；谝陨弦延械难芯拷Y果，目前國內已將來曲唑作為治療絕經后晚期乳腺癌患者的一線、二線首選用藥，以及轉移性乳腺癌的首選輔助內分泌治療藥物。部分觀點也推薦將來曲唑用于乳腺癌術后輔助治療以使患者獲益。

已有的研究報道證實來曲唑在臨床不孕癥的治療中已取得較好的誘導排卵作用，但其在乳腺癌輔助內分泌治療方面的應用優(yōu)勢及安全性尚存在諸多爭議。目前關于來曲唑在臨床中的適用人群、用藥劑量、使用時間及用藥方法尚無統一標準?，F有證據未能說明0.5 mg與2.5 mg來曲唑輔助內分泌治療療效和安全性的差異。系統評價結果顯示，0.5 mg來曲唑不影響既往抗雌激素治療失敗的絕經后晚期乳腺癌患者的臨床療效，但對患者遠期生存率的影響還不確定。目前尚未發(fā)現關于來曲唑引起深靜脈血栓等潛在不良反應的研究報道。但是已有關于來曲唑引起高脂血癥和關節(jié)疼痛的個案報道。

4 小結與展望

綜上所述，來曲唑在臨床治療乳腺癌方面具有廣闊的應用前景。關于來曲唑的更多循證醫(yī)學數據，有待今后開展前瞻性、隨機對照、多中心、大樣本的臨床研究來獲得。未來，新型靶向藥物聯合內分泌治療乳腺癌將成為趨勢。新型靶向藥物如雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑依維莫司（Everolimus）、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）抑制劑（Alpelisib、Buparlisib和Pictilisib）等的研發(fā)和臨床研究正在逐步進行中，有望延長激素受體陽性晚期乳腺癌患者的總生存期。