張春蘭　陳茂偉

[摘要] 乙肝再激活通常發(fā)生在慢性乙型病毒性肝炎感染患者在接受腫瘤化療或免疫治療過程中，但發(fā)生抗-HBs陽性患者中少見。本文報道1例65歲HBsAb陽性男性患者因診斷“多發(fā)性骨髓瘤”長期接受（硼替佐米/阿霉素/地塞米松/雷納度胺）化療，既往無肝病病史，化療前及化療期間多次查HBV血清標志物提示HBsAg、HBeAg均陰性，HBsAb、HBeAb、HBcAb均陽性，化療6周期后出現(xiàn)乙肝再激活，HBVDNA回報為 2.46×106 IU/mL，經(jīng)護肝、退黃、修復受損肝細胞、人工肝血漿置換等內(nèi)科綜合治療病情好轉(zhuǎn)出院。

[關鍵詞] 抗-HBs陽性;乙肝再激活;多發(fā)性骨髓瘤;免疫抑制藥物

[中圖分類號] R446.6 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] C ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）21-0164-03

A case report and literature review of HBV reactivation after multiple myeloma chemotherapy in HBsAb/HBeAb/HBcAb-positive patients

ZHANG Chunlan ? CHEN Maowei

Department of Infectious Diseases， Wuming Hospital Affiliated to Guangxi Medical University， Wuming ? 530199， China

[Abstract] Hepatitis B reactivation usually occurs in patients with chronic hepatitis B infection during tumor chemotherapy or immunotherapy. But it is rare in anti-HBs positive patients. This article reports that a 65-year-old HBsAb-positive male patient received long-term chemotherapy（bortizomil/adriamycin/dexamethasone/renalidomide） for the diagnosis of "multiple myeloma"， with no previous history of liver disease. Multiple examinations of HBV serum markers indicated that HBsAg and HBeAg were negative， and HBsAb， HBeAb， and HBcAb were positive before and during chemotherapy. Hepatitis B reactivation occurred after 6 cycles of chemotherapy. The HBV DNA was 2.46×106 IU/mL. The patient was discharged from the hospital after comprehensive medical treatment such as liver protection， retreat yellow， repair of damaged hepatocytes， and artificial liver plasma replacement.

[Key words] Anti-HBs positive; Hepatitis B reactivation; Multiple myeloma; Immunosuppressive drugs

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）再激活是指慢性HBV感染者在接受腫瘤化療或免疫抑制劑治療過程中出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，病情嚴重者出現(xiàn)急性肝衰竭甚至死亡，另一方面也可導致針對接受腫瘤化療或免疫抑制劑的有效治療中斷，從而影響患者生存及預后。近年來，隨著各類靶向藥物及免疫抑制藥物研發(fā)與應用，與血液系統(tǒng)相關的腫瘤治療取得了突破性進展，出現(xiàn)化療后HBV再激活病例數(shù)量不斷增加。但乙肝保護性抗體的患者在接受化療或免疫抑制治療出現(xiàn)乙肝再激活病例少見，現(xiàn)報道1例一抗-HBs陽性HBV再激活病例，以提高臨床醫(yī)生對該少見情況的認識，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，65歲。因“發(fā)現(xiàn)腰背部脹痛1年余”于2017年6月8日入院?；颊咦栽V2016年6月始自覺腰背部脹痛，無放射痛，活動后可加重，無鼻出血、牙齦出血，無頭暈、眩暈、肢體麻木，無血尿、腹脹、腹瀉，無胸悶、呼吸困難等不適。并于2016年8月10日在當?shù)蒯t(yī)院就診，查腰椎MRI及CT檢查均見脊柱及雙側髂骨骨質(zhì)破壞，PET/CT示全身多發(fā)骨骼骨質(zhì)破壞，部分代謝輕度增高，多發(fā)性骨髓瘤可能，胸11、腰12椎體壓縮性骨折;確診為多發(fā)性骨髓瘤。于2016年8月15日轉(zhuǎn)診我院，血（尿）β2微量球蛋白升高，血清、免疫固定電泳只見λ型輕鏈，未見對應重鏈，λ輕鏈有反應性。骨髓細胞學結果回報：原幼漿細胞占23%。入院診斷為多發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期λ輕鏈型。既往否認肝炎病史，未接種過乙肝疫苗，無特殊用藥病史與毒物接觸史，家中父母無HBV感染史。入院查體：輕度貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，心肺無異常，腹軟，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性。脊柱四肢無畸形，腰背部壓痛。雙下肢無水腫。

患者于2016年12月13日應用硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）方案第1周期化療，并于第2周期化療時加用雷納度胺10 mg組成四聯(lián)方案化療，此后定期按計劃應用上述四藥方案進行第3、4、5周期的化療，化療過程順利，無不良反應?；熐凹盎熎陂g多次查HBV血清標志物提示HBsAg、HBeAg均陰性，HBsAb、HBeAb、HBcAb均陽性，HBVDNA均低于檢測下限（500 IU/mL），且2016年10月8日查血細胞計數(shù)：WBC 3.82×109/L，HGB 113.0 g/L， NEU% 47.7%;乙肝兩對半：HBsAb：345.73 IU/mL;肝功能：ALT：21 U/L，AST：25 U/L?；颊甙从媱澯?017年6月8日返院行第6次化療。入院后按計劃繼續(xù)予以雷納度胺/硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素/地塞米松等藥物行第6次化療。化療前常規(guī)檢查肝炎病毒、CMV及 EBV、HIV等免疫學檢查指標均為陰性，其中HBsAg 0.04 IU/mL，HBsAb 536.94 mIU/mL，HBeAb 0.56 IU/mL，HBcAb 9.81 IU/mL。肝功能、凝血功能正常。

患者啟動第6次化療后第2天HBVDNA回報為 2.46×106 IU/mL，考慮HBV再激活并立即加用恩替卡韋抗病毒治療，并同時復查HBVDNA、肝功能等。

患者病情呈進行性加重，尿黃如濃茶，并出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，伴乏力、食欲不振、嗜睡等癥狀，無發(fā)熱、腹痛等。于6月17日復查HBsAb 661 IU/mL，HBsAg 0.04 IU/mL，HBeAb>12.6 IU/mL，HBVDNA 6.43×104 IU/mL;TBIL 234.2 μmol/L，DBIL 112.9 μmol/L，ALT 33 U/L，AST 47 U/L， ALP 294 U/L，GGT 370 U/L;PT 25.4 s，INR 1.45，APTT 43.30 s，PTA 33.7%;AM 91 μg/dL;WBC 1.84×109/L，RBC 3.55×1012/L，HGB 108.6 g/L，PLT 98.70×109/L，NEU% 37.7%，EO 0.011×109/L。經(jīng)感染科會診后考慮患者為HBV感染再激活致重型肝炎，不排除藥物性肝功能損傷。予立即停用抗腫瘤治療，繼續(xù)ETV抗病毒治療，并加強護肝、退黃、解毒、促進肝細胞再生、人工肝血漿置換等內(nèi)科綜合治療。病情好轉(zhuǎn)并于2017年6月28日出院。

2 討論

根據(jù)我國2017年《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[1]指出：符合骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤、血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白，外加骨髓瘤引起相關表現(xiàn)如腎功能損害、溶骨性破壞等表現(xiàn)即可診斷。本例患者骨髓活檢可見23%原幼漿細胞、血（尿）β2微量球蛋白升高、血尿免疫固定電泳可見λ輕型，PET/CT檢查提示全身多發(fā)骨骼骨質(zhì)破壞，可診斷為多發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期λ輕鏈型。

關于應用化療和免疫抑制劑治療的患者是否需要預防性使用抗HBV病毒藥物治療的問題，各國慢乙肝診治指南均有明確的建議：對于所有要接受化療免疫抑制治療的患者，在開始治療前應篩查HBsAg、HBcAb和HBVDNA，并評估患者接受免疫抑制劑的風險程度。在開始使用免疫抑制及化療藥物之前，對于HBcAb陽性、HBsAg陰性患者HBV再激活風險高，推薦進行預防性抗病毒[2-5]。其中HBV再激活最常見于接受化療的淋巴瘤患者[6-8]。本病例診斷多發(fā)性骨髓瘤證據(jù)充分，多次使用小劑量類固醇（地塞米松）及蒽環(huán)類藥物（脂質(zhì)體阿霉素）等藥物化療，均在化療前常規(guī)篩查HBV血清標志物，提示HBsAg、HBeAg均陰性，HBsAb、HBeAb、HBcAb均陽性，HBVDNA低于檢測下限（500 IU/mL），患者再激活的危險因素少。因此，本病例在化療前不建議預防性使用抗HBV病毒藥物治療。

HBV再激活的診斷各指南采用的定義不盡相同，據(jù)中國《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預防和治療中國專家共識》：（1）在免疫化療或免疫抑制劑治療期間或之后，血清HBVDNA由不可測轉(zhuǎn)為可測;（2）HBV DNA載量比基線水平升高10倍以上，如從103拷貝/mL升至104拷貝/mL;（3）以ALT升高為主要表現(xiàn)的肝臟炎癥損傷加重，如ALT由正常變?yōu)楫惓?，并可排除原發(fā)病、藥物性肝損傷等其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害[9，10]。本例患者為HBsAb、HBeAb、HBcAb三抗體陽性，在進行第6次化療過程中常規(guī)復查HBV血清標志物較前無變化，HBsAb滴度仍較高（536.94 mIU/mL），但出現(xiàn)了HBVDNA 2.46×106 IU/mL，肝功能損傷明顯?；颊弑憩F(xiàn)為乙肝再激活明確，按各國指南意見應予以NA治療，并建議選用強效低耐藥的ETV治療。

HBV再激活后的結局可表現(xiàn)為輕度損傷、中度損傷、重度損傷、肝衰竭甚至死亡的風險，但多以輕度肝損傷為主，肝衰竭報道較少[11，12]。HBsAb陽性患者可減少HBV再激活[13，14]，HBsAb陽性患者化療過程中發(fā)生HBV再激活且持續(xù)表現(xiàn)為HBsAg陰性、HBsAb陽性的病例尚未見報道。本患者既往未接種過乙肝疫苗，出現(xiàn)HBsAb陽性并HBeAb、HBcAb陽性，應為既往曾經(jīng)隱性感染HBV后自然清除，但肝細胞內(nèi)仍有HBVcccDNA存在，當免疫抑制藥物抑制宿主免疫后HBV啟動復制，導致HBV再激活[15]。

綜上所述，HBsAb合并HBeAb或/和HBcAb陽性且HBVDNA低于下限者多提示為既往隱性HBV感染自然痊愈。對于此類患者如果合并血液系統(tǒng)腫瘤，按當前的指南或共識意見建議如乙肝再激活的高危因素少則不建議預防性使用抗病毒藥物。但在化療和免疫抑制劑治療期間仍有可能出現(xiàn)HBV再激活，并有可能導致嚴重肝功能損害。因此需密切監(jiān)測患者HBVDNA的變化及血清HBV標志物的變化。如有條件建議應用高敏感HBVDNA檢測試劑以便早期發(fā)現(xiàn)HBV再激活跡象。

[參考文獻]

[1] 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會，中華醫(yī)學會血液學分會，中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中國多發(fā)性骨髓診治指南（2015年修訂）[J]. 中華內(nèi)科雜志，2015， 54（12）：1066-1070.

[2] 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J]. 中華肝臟病雜志，2015，23（12）：888-905.

[3] Sarin SK，Kumar M，Lau GK，et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B：A 2015 update[J]. Hepatology International，2016，10（1）：1-98.

[4] Pietro Lampertico，Kosh Agarwal，Thomas Berg，et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology，2017，67（2）：370-398.