劉小甲 章文光 姚杰 劉旭春

在我國(guó)肺癌新增率居腫瘤疾病首位，數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)，2025年我國(guó)肺癌病患數(shù)可達(dá)100萬，成為世界第一肺癌大國(guó)[1-2]。近年來肺癌的綜合治療方案飛速發(fā)展，也在一定程度上提升了其無瘤生存時(shí)間及生存質(zhì)量，肺癌5年生存率仍僅有15%左右[3-4]。早期明確病理診斷、準(zhǔn)確的臨床分期及預(yù)后評(píng)估時(shí)臨床制定治療方案、延長(zhǎng)肺癌生存時(shí)間的關(guān)鍵。糖類抗原724(carbohydrate antigen 724,CA724)、糖類抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)、前列腺特異抗原(prostatespecific antigen,PSA)、人類絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)在腫瘤疾病的早期診斷、預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用[5-8]；但在肺癌中的臨床研究相對(duì)少見，加之血清腫瘤標(biāo)志物繁多，至今也尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?；诖耍狙芯坎杉Y料開展如下研究，以期為肺癌的病理診斷、臨床分期及預(yù)后評(píng)估提供參考。

資料與方法

一、 一般資料

研究對(duì)象為本院自2017年1月～2019年8月收治的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者72例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)皮肺穿刺、電子支氣管鏡或手術(shù)病理確診為肺癌；(2)接受肺癌相關(guān)治療前未接受過CA724、CA153、PSA、HCG等血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)；(3)病案資料、隨訪資料完整能滿足研究需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型的良惡性腫瘤疾病；(2)接受肺癌相關(guān)治療前尿蛋白陽性、持續(xù)體溫>37℃；(3)肝腎功能異常；(4)合并前列腺炎；(5)妊娠期女性；(6)失訪者。72例肺癌患者中男47(65.28%)例，女25(34.72%)例；年齡26～79歲，中位年齡58歲；肺腺癌40(55.56%)例、肺鱗癌32(44.44%)例；臨床分期(TNM分期，下同)Ⅰ期7(9.72%)例、Ⅱ期17(23.61%)例、Ⅲ期8(11.11%)例、Ⅳ期40(55.56%)例。

二、方法

CA724、CA153、PSA、HCG檢測(cè)：采集研究對(duì)象2mL晨間空腹靜脈血液，血樣本采集前患者未接受肺癌相關(guān)治療，血樣本采集后3000rpm離心5min，移液器取上層無溶血、無高脂血清，置于-20℃冰箱內(nèi)保存；應(yīng)用瑞士羅氏公司的Eleesys-e601電化學(xué)發(fā)光儀及其試劑盒測(cè)定CA724、CA153、PSA水平，應(yīng)用瑞士羅氏Elecsys2010儀及酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)HCG。

三、隨訪

所有患者在接受肺癌相關(guān)治療期間、治療結(jié)束后均給予持續(xù)隨訪，隨訪時(shí)間截止時(shí)間為2020年1月，以治療結(jié)束后，以復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡、失訪為隨訪終點(diǎn)事件。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理類型診斷中的應(yīng)用分析

1 不同病理診斷結(jié)果的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平

肺腺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于肺鱗癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表1)。

表1 不同病理診斷結(jié)果的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平

2 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理類型的診斷價(jià)值分析

PSA的AUC值最高，并顯著高于CA153(Z=2.287，P=0.022)，但與CA724(Z=0.353，P=0.723)、HCG(Z=1.850，P=0.064)的AUC值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；以>10.517 ng/mL為臨界值，其診斷肺癌病理類型的敏感度為84.37%、特異度為85.00%；而以>11.602為CA724臨界值，其診斷肺癌病理類型的敏感度為71.87%、特異度為100.00%。(見表2、圖1A)。

表2 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理類型的診斷價(jià)值分析

二、 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌臨床分期中的應(yīng)用分析

1 不同臨床分期的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平比較

Ⅲ期、Ⅳ期患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，Ⅳ期CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于Ⅲ期患者，且Ⅱ期HCG顯著高于Ⅰ期(P<0.05)；但Ⅰ期、Ⅱ期CA724、CA153、PSA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表3)。

表3 同臨床分期的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平比較

2 CA724、CA153、PSA、HCG與肺癌臨床分期的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示，CA724、PSA與肺癌臨床分期顯著正相關(guān)(r=0.261、0.325，P=0.027、0.005)，CA153、HCG與肺癌臨床分期并無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

三、CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌預(yù)后中的應(yīng)用分析

1 不同預(yù)后的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平分析

全組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移32例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為44.44%，按術(shù)后是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分組，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(見表4)。

表4 不同預(yù)后的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平分析

2 CA724、CA153、PSA、HCG對(duì)肺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

HCG預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的AUC值最高，其預(yù)測(cè)肺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度分別為65.62%、70.00%，但與CA724(Z=0.559，P=0.576)、CA153(Z=0.546，P=0.585)、PSA(Z=1.133，P=0.257)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表5、圖1B)。

表5 CA724、CA153、PSA、HCG對(duì)肺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

圖1 CA724、CA153、PSA、HCG對(duì)肺癌病理類型、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)ROC曲線分析(A：病理類型；B：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)

3 不同 CA724、CA153、PSA、HCG水平的肺癌患者生存分析

將CA724、CA153、PSA、HCG分別按>14.12U/mL、>5.056μ/mL、>12.76ng/mL、>96.64ng/L臨界值分組，其中CA724>14.12U/mL、HCG>96.64ng/L的肺癌患者累積無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率分別顯著高于CA724≤14.12U/mL、HCG≤96.64ng/L患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.203、6.212，P=0.023、0.013)；但不同CA153、PSA水平的肺癌患者累積無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.811、1.337，P=0.178、0.247)(見圖2)。

討 論

肺癌患者的早期診斷主要依賴于影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)等方式，一般影像學(xué)、病理學(xué)確診時(shí)腫瘤往往已發(fā)生局部擴(kuò)散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了早期治療機(jī)會(huì)；而細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)診斷特異性雖較高，但敏感性低[9]。腫瘤標(biāo)志物則是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，由腫瘤細(xì)胞合成、釋放或宿主對(duì)腫瘤反應(yīng)性釋放的物質(zhì)，具采樣方便、檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、重復(fù)性強(qiáng)、患者易接受等優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤疾病的早期診斷、病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮舉足輕重的作用[10]。當(dāng)前血清腫瘤標(biāo)志物繁多，本研究所探究的CA724、CA153、PSA、HCG也屬血清腫瘤標(biāo)志物，并探究其在肺癌病理類型診斷、臨床分期及預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值。

CA724、CA153均屬糖類蛋白，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌等惡性腫瘤疾病中均有表達(dá)上升現(xiàn)象。其中CA724是廣泛存在于胃、結(jié)直腸及乳腺等惡性腫瘤組織的高分子量的類黏蛋白分子，在良性增殖性病變、非上皮惡性腫瘤中無表達(dá)，診斷惡性腫瘤疾病具高特異性[11]。作為胃癌的最佳腫瘤標(biāo)志物，近年來也有研究報(bào)道，CA724診斷肺腺癌具高敏感度，且在肺鱗癌所致的胸腔積液中也檢出CA724，且含量較高[12]。CA153則是高度糖基化的跨膜蛋白質(zhì)，通常在腺上皮頂端表達(dá)，既往作為乳腺癌的血清標(biāo)志物在乳腺癌診斷、病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估中均發(fā)揮重要價(jià)值。研究[13]指出其可存在于多種腺癌中，包括乳腺癌、肺癌[14]。而PSA則是由前列腺上皮細(xì)胞合成的具絲氨酸蛋白酶活性的單鏈糖蛋白，是前列腺癌的篩查、輔助診斷及療效監(jiān)測(cè)的敏感指標(biāo)。另有研究報(bào)道，非生殖細(xì)胞腫瘤可產(chǎn)生異位HCG，認(rèn)為HCG與惡性腫瘤的自我生長(zhǎng)調(diào)控功能、轉(zhuǎn)移、分化程度、腫瘤微環(huán)境及免疫耐受有密切關(guān)聯(lián)[15]。HCG-β亞單位則是決定HCG生物學(xué)活性及免疫學(xué)活性的特異性組成部位，HCG-β亞單位可特異性刺激癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，作為自分泌因子，可發(fā)揮與神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血小板衍生因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等類似的生長(zhǎng)因子樣作用[16]。

圖2 不同CA724、CA153、PSA、HCG水平的肺癌患者Kaplan-Meier生存分析(A：CA724；B：CA153；C：PSA；D：HCG)

本研究顯示肺腺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于肺鱗癌患者，且PSA的AUC值最高，并顯著高于CA153，以>10.517 ng/mL為PSA臨界值，其診斷肺癌病理類型的敏感度為84.37%、特異度為85.00%。而CA724的AUC值雖低于PSA，但以>11.602U/mL為CA724臨界值，其診斷肺癌病理類型的敏感度為71.87%、特異度則為100.00%，明顯高于PSA的85.00%。提示肺腺癌患者具相對(duì)更高的CA724、CA153、PSA、HCG水平，CA724、CA153、PSA、HCG可對(duì)肺腺癌發(fā)揮一定診斷鑒別效能。而在臨床分期上，本研究顯示不同臨床分期的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平比較，Ⅲ期、Ⅳ期患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，Ⅳ期CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于Ⅲ期患者，且Ⅱ期HCG顯著高于Ⅰ期；但Ⅰ期、Ⅱ期CA724、CA153、PSA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Spearman相關(guān)性分析則CA153、HCG與肺癌臨床分期無顯著相關(guān)性，僅CA724、PSA與肺癌臨床分期顯著正相關(guān)。因此臨床應(yīng)重視肺癌患者CA724、PSA與臨床分期的相關(guān)性，但考慮本研究中Ⅰ期、Ⅱ期樣本量分別僅為7例、17例，CA153、HCG、CA724、PSA與肺癌分期的相關(guān)性仍有待采集大樣量后持續(xù)補(bǔ)充及完善。

在預(yù)后上，本研究以復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率反映預(yù)后，結(jié)果顯示全組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為44.44%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組；但僅HCG表現(xiàn)出一定預(yù)測(cè)效能，以>96.64ng/L為臨界值其預(yù)測(cè)肺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度分別為65.62%、70.00%，而CA724、PAS敏感度分別僅為31.25%、34.38%，CA153的特異性僅為50.00%。為進(jìn)一步明確肺癌患者血CA724、CA153、PSA、HCG水平于預(yù)后的關(guān)系，本研究進(jìn)一步繪制Kaplan-Meier生存曲線，結(jié)果顯示CA724>14.12U/mL、HCG>96.64ng/L的肺癌患者累積無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率分別顯著高于CA724≤14.12U/mL、HCG≤96.64ng/L患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但不同CA153、PSA水平的肺癌患者累積無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，CA724、HCG還可在一定程度上反映肺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，對(duì)超CA724、HCG臨界值的肺癌患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)。但本研究也存在一定局限性，因研究為回顧性分析，存在一定混雜因素影響；加之現(xiàn)階段探究CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理診斷、臨床分期及預(yù)后中的應(yīng)用類報(bào)道相對(duì)少見，這也使本研究缺乏與其他研究的對(duì)照分析，但筆者認(rèn)為，綜合本研究結(jié)論，CA724、CA153、PSA、HCG對(duì)肺癌病理類型診斷、臨床分期及預(yù)后的應(yīng)用價(jià)值是值得臨床重視的，擬在下階段研究中采集大樣本量及更豐富的臨床指標(biāo)后持續(xù)補(bǔ)充及完善。

綜上所述，CA724、PSA用于肺癌病理類型診斷具有較好的診斷效能，并與肺癌臨床分期顯著正相關(guān)，而HCG則對(duì)肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，CA724>14.12U/mL、HCG>96.64ng/L的肺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高。