蔡紅莉 ，陸 麗 ，郭賀杰 ，周 蕾 ，趙東升 ，林 剛 ，盧輝和 ，張 清 **

（南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院1 老年科；2 心內(nèi)科，江蘇226001）

心房纖顫是導(dǎo)致缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，必須對(duì)患者進(jìn)行有效的抗凝治療[2]，但抗凝治療的安全性不容忽視。相比于傳統(tǒng)的抗凝藥華法林，新型口服抗凝藥達(dá)比加群酯（dabigatran etexilate，DE）具備安全性高、不需頻繁調(diào)整劑量等優(yōu)點(diǎn)[3]。紅細(xì)胞分布寬度（RDW）主要反映外周血紅細(xì)胞體積的離散程度[4]，有研究表明RDW 對(duì)房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[5]。本研究選擇2017 年1月—2018 年1 月在我院就診的非瓣膜性房顫（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者 227 例，旨在探討RDW 對(duì)患者服用DE 發(fā)生出血事件的預(yù)測(cè)價(jià)值及可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 非瓣膜性房顫患者227 例，其中男性 152 例，女性 75 例，平均年齡 59.21±10.61 歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)心電圖診斷為心房纖顫；（2）非瓣膜性心房纖顫，除外由機(jī)械瓣膜或生物瓣膜、風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、二尖瓣修復(fù)術(shù)后引起的房顫。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、風(fēng)濕性疾病、嚴(yán)重感染患者；（2）肝腎功能嚴(yán)重不全者；（3）近期接受輸血治療者；（4）近期有大出血和接受手術(shù)者?？鼓委熀箅S訪6 個(gè)月，期間有24 例出現(xiàn)不同程度出血，203 例無(wú)出血癥狀。

1.2 方法 所有患者在入院DE 抗凝前采集清晨空腹靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、凝血功能、生化指標(biāo)等。生化項(xiàng)目檢測(cè)采用日立7600 全自動(dòng)生化儀，血常規(guī)檢查采用JT3COULTER 血細(xì)胞分析儀（美國(guó)COULTER公司）。患者口服 DE 抗凝，110 mg，2 次/日。隨訪 6個(gè)月，采取門診隨診及電話隨訪，研究終點(diǎn)為出血事件的發(fā)生。

1.3 觀察指標(biāo) （1）相關(guān)臨床參數(shù)：收集患者DE 抗凝前相關(guān)臨床參數(shù)，主要包括患者性別、年齡、體重、合并癥、既往出血史、血常規(guī)、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、既往國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）波動(dòng)情況、房顫血栓危險(xiǎn)度評(píng)分（CHA2DS2-VASc）、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（HAS-BLED）以及紅細(xì)胞分布寬度（RDW）。（2）RDW 對(duì)出血事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。（3）影響出血事件發(fā)生的因素分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0 和Med-Calc 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以表示，組間差異性比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間差異性比較采用χ2檢驗(yàn)；采用ROC 曲線分析RDW 預(yù)測(cè)出血事件的價(jià)值；利用多因素Logistic 回歸分析出血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組相關(guān)臨床參數(shù)比較 出血組CHA2DS2-VASc 評(píng)分、HAS-BLED 評(píng)分、RDW 值明顯高于非出血組，HCT、Hb 明顯低于非出血組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、合并癥、APTT、INR 易波動(dòng)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 1。

表1 兩組相關(guān)臨床參數(shù)比較 例（%）

2.2 RDW 對(duì)出血事件的預(yù)測(cè)價(jià)值 出血組發(fā)生出血事件24 例，其中牙齦出血8 例，皮下出血6 例，泌尿系統(tǒng)出血4 例，消化系統(tǒng)出血3 例，球結(jié)膜出血3例。RDW 預(yù)測(cè)出血事件發(fā)生的ROC 曲線下面積為0.811（95%CI：0.754～0.859，P＜0.001），截點(diǎn)為13.20%時(shí)敏感性為83.33%，特異性為70.44%。見(jiàn)圖1。

圖1 RDW 預(yù)測(cè)出血事件發(fā)生的ROC 曲線

2.3 出血事件多因素Logistic 回歸分析 預(yù)測(cè)出血事件的獨(dú)立因素有HAS-BLED 評(píng)分、Hb 及RDW，其中 RDW 優(yōu)勢(shì)比（OR）為 1.78（95% CI：1.08～2.93）（P=0.02），HbOR 值為 0.93（95% CI：0.86～0.99）（P=0.04），HAS-BLED 評(píng)分 OR 為 4.74（95% CI：2.26～9.95）（P＜0.001）。

3 討 論

房顫可以增加體循環(huán)栓塞及缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，NVAF 患者缺血性腦卒中的發(fā)生率中明顯高于健康人，15%～20%缺血性腦卒中患者由于NVAF 導(dǎo)致[1]。有研究表明，無(wú)論抗凝與否，亞裔房顫患者腦卒中的發(fā)生率較高于非亞裔患者[6]。傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林易受干擾因素的影響，個(gè)體差異大，治療窗較窄，需要頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值[7-8]。達(dá)比加群酯是一種新型口服抗凝藥物，具有良好的抗凝效果和安全性，且無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)血藥濃度，但在臨床中尚無(wú)便捷的指標(biāo)來(lái)監(jiān)測(cè)達(dá)DE 的抗凝強(qiáng)度。RDW 反映紅細(xì)胞體積大小的不均一性[9]，主要用于貧血的鑒別診斷。越來(lái)越多的研究證實(shí)RDW 與心血管疾病如心力衰竭、高血壓、冠心病等密切相關(guān)，RDW 與心房纖顫的發(fā)生及其預(yù)后也具有相關(guān)性[10-11]。Kurt 等[5]和Lee 等[12]發(fā)現(xiàn)房顫患者的高RDW 值為高CHA2DS2-VASC 評(píng)分的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一。

本研究發(fā)現(xiàn)NVAF 患者服用DE 過(guò)程中，出血組RDW 值明顯高于非出血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），RDW 值預(yù)測(cè)發(fā)生出血事件的 ROC 曲線下面積為 0.811（P＜0.001），截點(diǎn)為 13.20%時(shí)敏感性未83.33%，特異性未70.44%，說(shuō)明RDW 值對(duì)出血事件有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。多因素Logistic 回歸分析證實(shí)RDW 值可以作為出血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR=1.78，P=0.02）。

RDW 值增高反映外周血紅細(xì)胞體積離散度增大，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為紅細(xì)胞體積不均一性的增加可能與下列因素相關(guān)：（1）在炎癥狀態(tài)下，促紅細(xì)胞生成素對(duì)骨髓造血的刺激作用明顯下降，導(dǎo)致大量體積較大的未成熟紅細(xì)胞進(jìn)入外周血，從而使得紅細(xì)胞體積異質(zhì)性變大，表現(xiàn)為RDW 增高[12-14]。（2）當(dāng)造血原料如鐵、葉酸、維生素B12 等攝入或吸收不足時(shí)，引起各種類型的貧血，可表現(xiàn)為外周血紅細(xì)胞體積大小不均一性[9]。（3）腎功能不全導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素減少，紅細(xì)胞成熟障礙，外周血RDW 增高[11]。（4）激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可加速紅細(xì)胞生成，外周血出現(xiàn)大量的未成熟紅細(xì)胞，導(dǎo)致紅細(xì)胞體積的差異增大[10，15]。（5）氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。

綜上所述，RDW 可以作為NVAF 患者服用DE過(guò)程中發(fā)生出血事件的預(yù)警指標(biāo)，而且檢測(cè)RDW值十分便捷，易于廣泛應(yīng)用。但是本研究樣本量偏少，隨訪時(shí)間較短，今后的研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，深入探討RDW 對(duì)非瓣膜性心房纖顫患者在服用達(dá)比加群酯過(guò)程中預(yù)測(cè)出血不良事件的價(jià)值。