張爽，樊迪，張凡，史麗，金壽德

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱 150001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和哮喘是臨床中常見的兩種呼吸系統(tǒng)疾病，均以慢性炎癥和氣道重構(gòu)為主要特征，但炎癥模式和所累及的主要解剖部位不同。臨床發(fā)現(xiàn)一些患者兼具上述兩種表現(xiàn)。2014年哮喘全球防治創(chuàng)議和COPD全球防治創(chuàng)議聯(lián)合指南將這類患者定義為哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)[1-2]。指南一方面描述COPD為不完全性氣流阻塞性疾病，一方面描述哮喘為可逆性氣流阻塞性疾病，同時描述ACOS為持續(xù)性氣流受限性疾病[3-4]。然而，由于缺乏潛在的發(fā)病機(jī)制的證據(jù)，該指南目前尚不能確定為一個更具體的定義，并且具有局限性，不十分適用于所有患者[1]。由于診斷不明確，ACOS的治療多集中于臨床癥狀的緩解。研究發(fā)現(xiàn)，盡管理論上哮喘的“可逆性”和“可治療性”使哮喘的療效和預(yù)后更好，但是COPD合并哮喘的患者會有更高的疾病負(fù)擔(dān)[1]。關(guān)于ACOS的觀點至今仍存在爭議，仍需更深入的研究?，F(xiàn)主要圍繞ACOS的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 ACOS的概念與流行病學(xué)

1.1概念 在美國胸科學(xué)會首次頒布的COPD指南中，分別對慢性支氣管炎、肺氣腫、COPD、哮喘、氣流阻塞進(jìn)行定義，并提出共有11種不同的綜合征，其中有6種存在重疊[2]。在第12屆亞太呼吸學(xué)年會上，Gibson醫(yī)師首次提出ACOS概念，若老年COPD患者缺乏明確吸煙史或既往有明確哮喘史，需高度懷疑ACOS，同時建議早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療[3]。西班牙COPD指南提出，ACOS是COPD的一種亞型，臨床上沿用COPD及哮喘的治療方案[4]。

1.2流行病學(xué) 哮喘、COPD和ACOS在病理結(jié)構(gòu)、發(fā)病機(jī)制與功能上存在重疊，在流行病學(xué)特點上亦密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，COPD和哮喘患者隨著年齡增長及病情進(jìn)展常出現(xiàn)ACOS表型，在55歲以上的COPD人群中可高達(dá)55%[5-6]，但三者在發(fā)病年齡上存在一定差異，ACOS患者發(fā)病年齡較COPD患者小，但年齡較哮喘患者大。隨著年齡的增長，ACOS和COPD的發(fā)病率逐漸升高，而哮喘發(fā)病率逐漸降低[7]。一項長期前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，6～7歲哮喘兒童成長至50歲時發(fā)展為ACOS的風(fēng)險更高[8]。哮喘患者發(fā)展為ACOS的可能性是健康者的12.5倍[9]。同時，研究結(jié)果顯示哮喘患者活動期并發(fā)COPD的概率明顯高于非活動期[10]。

2 ACOS的發(fā)病機(jī)制

有學(xué)者推測慢性支氣管炎、肺氣腫及哮喘等氣道阻塞性疾病起源于同一疾病，但臨床表現(xiàn)不同，統(tǒng)稱為慢性非特異性肺疾病[11]。并提出，慢性非特異性肺部疾病的發(fā)病機(jī)制可能與肺部特異反應(yīng)和高反應(yīng)性有關(guān)[11]。Vermeire和Pride[8]認(rèn)為，哮喘和COPD是由于不同的發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致的不同疾病。但目前普遍認(rèn)為，某些患者兼具哮喘和COPD的特點，兩種疾病獨立共存于同一個體中[1]，且ACOS是中后期COPD患者死亡的主要原因，其突出的病理表現(xiàn)是氣道重構(gòu)和炎癥。

2.1哮喘為主的ACOS的發(fā)病機(jī)制 在哮喘患者中，典型的致病過程包括局部抗體產(chǎn)生炎癥、嗜酸粒細(xì)胞性炎癥和肥大細(xì)胞介導(dǎo)的支氣管狹窄[1]。這些復(fù)雜的過程由不同的信使介導(dǎo)，包括組胺、半胱氨酰白三烯、前列腺素D2、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)和趨化因子[12]。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙可以改變哮喘患者氣道炎癥類型，由嗜酸粒細(xì)胞性炎癥為主變?yōu)榘橛蠧D8+細(xì)胞增多的中性粒細(xì)胞性炎癥，尤其是急性發(fā)作的哮喘或重型哮喘的炎癥模式與COPD相似，以中性粒細(xì)胞性炎癥為主[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，激活的基質(zhì)金屬蛋白酶誘發(fā)產(chǎn)生一系列的蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)，可能分裂和破壞終末細(xì)支氣管和肺實質(zhì)中正常結(jié)締組織完整性，導(dǎo)致解剖結(jié)構(gòu)和生理功能的聯(lián)系下降[14]。哮喘患者在用力呼氣末，細(xì)支氣管不穩(wěn)定導(dǎo)致終末細(xì)支氣管和肺泡內(nèi)氣體滯留而出現(xiàn)過度充氣[14]。有研究提出哮喘患者肺組織破壞導(dǎo)致輕微肺氣腫的發(fā)生可能與促炎蛋白水解級聯(lián)機(jī)制有關(guān)[14]。該機(jī)制類似于早期肺氣腫吸煙者肺組織彈性回縮力下降所致的終末細(xì)支氣管-肺實質(zhì)解偶聯(lián)[15]。

大多數(shù)哮喘患者肺功能改變是可逆性氣流受限，而重型哮喘往往出現(xiàn)持續(xù)性氣流受限[16]。有研究報道，非吸煙的哮喘患者受到抗原刺激、運(yùn)動或自發(fā)地出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作，常表現(xiàn)為可逆性肺彈性回縮力下降和過度通氣[14]。但Ruffin等[17]研究證實，有部分可逆性氣流受限的慢性哮喘和輕度哮喘患者盡管經(jīng)過積極治療仍存在肺部肺回縮彈性力減低，壓力-容積曲線平行左移，加重氣流受限。研究還發(fā)現(xiàn)，重型哮喘患者往往與COPD相似，小氣道和終末細(xì)支氣管的破壞或缺失可進(jìn)一步加重呼氣氣流受限[18]。

2.2COPD為主的ACOS的發(fā)病機(jī)制 在COPD患者中，典型的發(fā)病機(jī)制包括黏液高分泌、肺泡壁破壞和纖維化。各種細(xì)胞和信使緊密聯(lián)系參與這些復(fù)雜的過程，包括上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、趨化因子、輔助性T細(xì)胞等[12]。煙草煙霧中揮發(fā)的氧化劑可引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡，導(dǎo)致彈性纖維缺失，破壞肺實質(zhì)[19]；引起杯狀細(xì)胞和黏膜下腺體肥大和增生，導(dǎo)致黏液分泌增多和黏膜纖毛清除能力下降[20-21]。慢性炎癥作用使氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而出現(xiàn)氣道重構(gòu)。

COPD患者氣道上皮高表達(dá)的轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)亦與氣道重構(gòu)有關(guān)[20]。Vignola等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，支氣管周圍成纖維細(xì)胞數(shù)量和基膜層厚度增加與TGF-β1表達(dá)增高有關(guān)。部分COPD患者的氣道炎癥以嗜酸粒細(xì)胞增多為主，且降低嗜酸粒細(xì)胞性炎癥能降低COPD急性加重的發(fā)病率[21]。

2.3ACOS的炎癥機(jī)制與氣道重構(gòu) 在哮喘和COPD重疊的患者中，上述兩種潛在機(jī)制的存在程度可能在個體之間存在差異，可能與遺傳傾向、環(huán)境暴露、啟動條件和每個患者的自然演變過程等不同有關(guān)[1]。在病理結(jié)構(gòu)上，小氣道結(jié)構(gòu)改變往往導(dǎo)致哮喘和COPD的重疊表型[23]。COPD上皮層可發(fā)生杯狀細(xì)胞化生和鱗狀細(xì)胞化生，哮喘上皮層特點亦如此[24]。在小氣道網(wǎng)狀基膜層，具有哮喘樣特點的COPD患者較單純COPD患者具有更厚的基膜[24]。ACOS組主要以中性粒細(xì)胞性炎癥和IL-1β、TGF-β1、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)高表達(dá)為主[25]。上皮細(xì)胞高表達(dá)TGF-β1能夠?qū)е滦獾滥z原沉積增多和基膜增厚[20]。在不同的環(huán)境影響下，哮喘和COPD的機(jī)制可互相重疊。如香煙煙霧能使哮喘患者氣道炎癥從嗜酸粒細(xì)胞變成中性粒細(xì)胞，同時CD8+細(xì)胞增加，因此與COPD氣道炎癥相似[13]。且與非吸煙哮喘患者相比，吸煙哮喘患者具有更多的巨噬細(xì)胞和杯狀細(xì)胞，更少的嗜酸粒細(xì)胞和更厚的上皮層[26]。

氣道重構(gòu)是哮喘、COPD和ACOS病理特點之一。在氣道重構(gòu)過程中，氣道平滑肌細(xì)胞發(fā)生增生、肥大、遷移和凋亡抑制，同時促進(jìn)新生血管生成、炎癥因子IL-1β、IL-6和TGF-β等過度分泌，這些變化是造成基膜增厚和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致肺功能下降的主要原因[22]。三者在氣道重構(gòu)發(fā)生機(jī)制上存在相似性，可通過結(jié)構(gòu)變化區(qū)別上述3種疾病。

但是，目前僅有少量的研究評估ACOS與哮喘和COPD的結(jié)構(gòu)變化。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道壁亦有增厚，但不如哮喘患者明顯，且兩者具有相同的結(jié)構(gòu)成分，包括上皮細(xì)胞、網(wǎng)狀基膜、氣道平滑肌和黏液腺等[27]。具有哮喘樣特點的COPD患者較無哮喘特點的COPD患者具有較厚的基膜[24]。小氣道結(jié)構(gòu)改變，包括杯狀細(xì)胞增生、鱗狀細(xì)胞化生和氣道壁纖維化增加等，能夠?qū)е孪虲OPD重疊表型出現(xiàn)[23]。CT掃描測氣道壁增加的厚度常被用來間接測定氣道重構(gòu)。通過CT掃描，與單獨COPD患者相比，ACOS患者具有更多的氣體捕獲[28]，可出現(xiàn)輕微肺氣腫和氣道壁增厚[29]。但是，ACOS尚無特殊的影像學(xué)特點來區(qū)別COPD和哮喘。

3 ACOS的遺傳學(xué)機(jī)制

哮喘、COPD和ACOS之間有遺傳基因的重疊[30-31]。ACOS似乎是由哮喘、COPD這兩種疾病的遺傳基因、病理結(jié)構(gòu)和發(fā)病機(jī)制等相關(guān)作用而產(chǎn)生的一種獨特疾病[24]。Christenson等[32]收集哮喘和COPD相關(guān)基因數(shù)據(jù)，顯示哮喘相關(guān)基因印跡在無哮喘病史的COPD患者中增加，而且此類患者存在與哮喘有關(guān)的特點。

研究發(fā)現(xiàn)，α/β水解酶家族基因2(α/β hydrolase domain containing 2 gene，ABHD2)可能參與ACOS的發(fā)病，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。有學(xué)者通過對基因捕獲技術(shù)構(gòu)建的ABHD2 基因敲除小鼠(ABHD2Gt/Gt)與正常小鼠(ABHD2+/+)進(jìn)行對照分析發(fā)現(xiàn)，12月齡的ABHD2 基因敲除小鼠自發(fā)形成年齡相關(guān)性肺氣腫表型,該過程與人類相似,可出現(xiàn)炎癥因子(如TGF-β、IL-1β和IL-6)過度分泌，蛋白酶-抗蛋白酶失衡和肺泡結(jié)構(gòu)破壞等，表明ABHD2參與了肺氣腫發(fā)生過程[33]。同時，研究發(fā)現(xiàn)ABHD2敲除純合子小鼠血管平滑肌細(xì)胞遷移增加和內(nèi)膜明顯增生,提示ABHD2可能與平滑肌重構(gòu)相關(guān)[34]。已有研究證明，過度分泌的炎癥因子(如TGF-β、IL-1β和IL-6)參與氣道平滑肌的增殖、遷移和凋亡[35]。而在ABHD2基因敲除小鼠肺組織中發(fā)現(xiàn)，肺部巨噬細(xì)胞浸潤增多、炎癥因子TGF-β、IL-1β和IL-6水平升高[36]。結(jié)合 ABHD2 基因表達(dá)在支氣管平滑肌細(xì)胞這一發(fā)現(xiàn),亦可推測 ABHD2 基因功能可能與ACOS發(fā)病相關(guān)。

4 ACOS血漿和痰的生物標(biāo)志物

血漿和痰的生物標(biāo)志物可以用來鑒別哮喘、COPD和ACOS。研究顯示，重癥哮喘患者痰液炎癥介質(zhì)中輔助性T細(xì)胞2分泌的IL-5、IL-13及CC趨化因子配體[chemokine (CC motif) ligand，CCL]26和輔助性T細(xì)胞1分泌的CXC趨化因子配體[chemokine (CXC motif) ligand，CXCL]10和CXCL11明顯增加，COPD患者痰液炎癥介質(zhì)中IL-6、CCL2、CCL3和CCL4明顯增加[25]。Ghebre等[29]關(guān)于唾液細(xì)胞因子的研究證實了ACOS、COPD和哮喘三者之間存在差異，主要包括以下三方面：①哮喘為主組,主要特征為嗜酸粒細(xì)胞性炎癥和增加的輔助性 T細(xì)胞2；②ACOS為主組，主要特征為中性氣道炎癥，高水平的IL-1β、TNF-α和細(xì)菌定殖增加；③COPD為主組，主要表現(xiàn)為混合型粒細(xì)胞炎癥，高水平的IL-6和CCL2和CXCL13。且三者之間最明顯的鑒別點是，與單純哮喘組和單純COPD組相比，ACOS組痰IL-1β位于截點130 pg/mL，TNF-α位于截點5 pg/mL[29]。長期以來，在痰、血液和氣道的組織學(xué)觀察中發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞為哮喘的特點，然而嗜酸粒細(xì)胞也常見于COPD患者中，尤其是COPD嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥患者呼出氣中一氧化氮水平明顯升高[28]。盡管呼出一氧化氮已被作為診斷哮喘的生物標(biāo)志物，但關(guān)于COPD患者的數(shù)據(jù)卻很少一致，很可能是因為吸煙影響[37]。

Iwamoto等[38]研究發(fā)現(xiàn)，與哮喘不同的是，ACOS和單獨COPD患者的表面活性蛋白A上具有相似的生物標(biāo)志物、可溶性受體晚期糖基化終末產(chǎn)物和痰過氧化物酶水平。與單獨COPD相比，ACOS痰中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白水平升高，表明兩者潛在的發(fā)病機(jī)制存在差異，值得進(jìn)一步研究[32]。

5 小 結(jié)

近年來，ACOS由于發(fā)病率高、預(yù)后差及治療方法局限已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注。ACOS已被認(rèn)為是一種具有獨特發(fā)病機(jī)制的單獨疾病，與氣道炎癥和氣道重構(gòu)有關(guān)。ABHD2基因通過調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌及氣道平滑肌細(xì)胞的增生和遷移，參與氣道炎癥和氣道重構(gòu)，可能與ACOS的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。因此深入探索ACOS，可能會發(fā)現(xiàn)延緩肺功能進(jìn)展的新途徑，研發(fā)出特異性治療藥物，為實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。