蔡林利 朱霞

患者，男，42 歲，湖北人，長期居住于馬來西亞，因“反復發(fā)熱20 天，大小便失禁10 天，意識障礙8 小時”于2018 年12 月15 日入院。 20 天前患者無明顯誘因出現(xiàn)反復午后發(fā)熱，體溫高峰多在傍晚7 ～8 時，最高達39.8 ℃，發(fā)熱前伴畏寒、寒戰(zhàn)，于當?shù)蒯t(yī)院口服藥物(具體不詳)治療后體溫可暫時降至正常。15 天前，患者出現(xiàn)低調(diào)持續(xù)性耳鳴，伴聽力下降。 10 天前，患者出現(xiàn)大小便失禁，大便每日6 次以上，為黃色稀水樣便，伴尿頻、尿急，無頭痛、吞咽困難、飲水嗆咳、聲音嘶啞及四肢運動和感覺障礙等。 8 小時前，患者突然出現(xiàn)呼吸困難、口唇發(fā)紺、意識模糊，來我院急診科進行脈血氣分析檢查結果示pH 7.184，以面罩吸氧后收入感染性疾病中心病房。 起病以來患者食欲、睡眠可，體重無明顯改變。 既往健康狀況良好，2005 年右腳大拇指外傷史；無煙酒嗜好；否認肝炎、結核及其他傳染病史；個人史、過敏史、家族史無特殊；曾在馬來西亞居住3 余年。 體格檢查：T 38.4 ℃，P 105 次/分，R 34 次/分，Bp 122/76 mmHg，外周血氧飽和度90%；神志模糊，急性病容，皮膚、鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓，均縮小，直徑約2 mm，對光反射稍遲鈍，呼吸急促，口唇發(fā)紺，全身淺表淋巴結未觸及腫大；頸靜脈正常；心臟體格檢查無陽性體征；胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，可聞及散在濕啰音，未聞及胸膜摩擦音；腹部飽滿，全腹柔軟，未觸及包塊，散在深壓痛，以上腹部為重，肝、脾肋下未觸及，肝區(qū)輕度叩痛，移動性濁音陰性；雙腎未觸及；雙下肢無水腫；神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查無陽性體征。 入院后查血常規(guī)：WBC 計數(shù) 8. 58 × 109/L，Hb 92 g/L，PLT 計數(shù) 77 ×109/L，中性粒細胞百分比 93.6%，淋巴細胞百分比3.6%；尿常規(guī)：隱血( +)，尿蛋白( +)，尿沉渣鏡檢：RBC 12 個/高倍視野；大便常規(guī)：WBC 3 ～6 個/高倍視野，吞噬細胞少許，未見RBC、膿細胞及寄生蟲，隱血( -)；肝功能：ALT 356 U/L，AST 302 U/L，總膽紅素72.4 μmol/L，直接膽紅素57.2 μmol/L，白蛋白 22.2 g/L，球蛋白 32.4 g/L，堿性磷酸酶268 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶127 U/L，乳酸脫氫酶346 U/L，羥丁氨酸脫氫酶278 U/L。 腎功能正常。 電解質(zhì)：鈉 125.0 mmol/L，鉀3.49mmol/L，氯95.7 mmol/L。 血漿乳酸 2.6 mmol/L；血氨62.0 μmol/L；乙肝標志物、丙肝抗體及梅毒抗體均陰性；腫瘤標志物：糖類抗原(CA)-125：208.5 U/ml，甲胎蛋白、癌胚抗原、CA15-3、CA19-9 正常；降鈣素原：7. 48 ng/ml；C 反應蛋白(CRP)：167 mg/L；TORCH-IgG、TORCH-IgM 及 EB 病毒病毒量均為陰性；血培養(yǎng)5 天無細菌和真菌生長；血涂片查瘧原蟲：未查見；大便培養(yǎng)陰性。 入院后行腰椎穿刺術，腦脊液壓力和常規(guī)均正常，腦脊液生化：微量蛋白1.59 g/L，糖、氯化物正常；腦脊液涂片：未見抗酸桿菌和隱球菌；腦脊液培養(yǎng)陰性。 胸部超聲檢查結果提示：左側第七肋間隙處胸腔可見最大厚度約4.0 cm無回聲區(qū)。 行左側胸腔穿刺術，抽出紅色渾濁液體約400 ml，胸腔積液常規(guī)示：有核細胞計數(shù)950 ×106/L，單個核細胞百分比87.0%，多個核細胞百分比13.0%，RBC 計數(shù)＞20 000 ×106/L，無膿細胞；胸腔積液生化正常；胸腔積液培養(yǎng)陰性。 頭部CT 平掃示：左側基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心區(qū)見稍低密度影：缺血灶?其他? 胸部CT 平掃示：左側胸腔大量積液，左肺不張，縱隔右移；右肺上葉后段及下葉基底段見小結節(jié)影，炎性結節(jié)? 其他?右側肋胸膜增厚。 上腹部增強CT 掃描示：肝臟內(nèi)見多發(fā)稍低密度影，增強后邊緣呈環(huán)狀強化，考慮轉移性肝癌可能；脾臟內(nèi)多發(fā)不規(guī)則低密度影；肝臟內(nèi)部分低密度影，邊界清楚，未見強化，考慮囊腫可能；脾靜脈近脾門段管腔內(nèi)見低密度影。 入院診斷：1.發(fā)熱、全身多臟器占位原因待查：腫瘤全身多發(fā)轉移?血行播散型結核? 敗血癥合并遷徙性膿腫? 2.酸中毒；3.肝功能不全；4.PLT、RBC 低下原因待查；5.血性胸腔積液原因待查。入院當天患者出現(xiàn)意識障礙，呼吸困難加重，體格檢查：心率146 次/分，R 44 次/分，Bp 87/55 mmHg，外周血氧飽和度 78% ，呼之無應答，無壓眶反射，雙側瞳孔等大等圓，直徑約2 mm，對光反射遲鈍，呼吸急促，口唇發(fā)紺；神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查陰性。 立即聯(lián)系轉ICU 治療，給予氣管插管、呼吸機輔助機械通氣、抗休克治療，給予美羅培南和萬古霉素抗感染治療12 天，患者體溫下降不明顯，Hb 仍持續(xù)低下，波動在68 ～92 g/L，PLT 計數(shù)仍較低，波動在 9 ～77 ×109/L，血肌酐升高，波動在 124.5 ～ 174.0 μmol/L，白蛋白(Alb)偏低，波動在21.2 ～32.4 g/L。 治療12 天后，患者病情緩解不明顯，再次復查頭顱CT 平掃示：腦實質(zhì)未見確切異常密度影和異常強化灶。 胸部增強CT 示：雙側胸腔少量積液，左側胸膜不規(guī)則增厚，雙肺下葉部分壓迫性不張，左肺下葉壓縮，肺內(nèi)密度不均勻，強化不均勻，見斑片狀弱強化區(qū)，性質(zhì)待定；左肺門及縱隔淋巴結增多、增大；雙肺散在多發(fā)斑片狀密度增高影及實變影，感染可能性大；胸壁軟組織腫脹，左側較明顯(圖1)。 腹部增強CT 示：肝臟內(nèi)見多發(fā)大小不等的稍低密度影，增強后邊緣呈環(huán)狀強化，部分內(nèi)似見分隔，部分病變似有融合趨勢，性質(zhì)待定；腹腔散在積液，腹腔脂肪間隙腫脹、密度增高，腸系膜、大網(wǎng)膜腫脹、密度增高，腸壁廣泛腫脹、稍顯增厚；肝臟內(nèi)部分低密度影，邊界清楚，未見強化，考慮囊腫可能。 脾靜脈近脾門段低密度影，栓塞可能性大。 脾臟內(nèi)多發(fā)不規(guī)則稍低密度影，性質(zhì)待定(圖2)。 復查胸腔積液常規(guī)：黃紅色，渾濁，無凝塊，有核細胞計數(shù) ＞20 000 ×106/L，RBC 計數(shù) ＞20 000 ×106/L，膿細胞+ /高倍視野，多個核細胞百分比89.0%，單個核細胞百分比11.0%，未見間皮細胞。 胸腔積液結核桿菌DNA 實時熒光檢測和胸腔積液培養(yǎng)均陰性。 腹水常規(guī)：紅色，混濁，有核細胞計數(shù) 2 420 ×106/L，RBC 計數(shù) ＞ 20 000 ×106/L，無膿細胞，多個核細胞百分比90.0%，單個核細胞百分比10.0%。 腹水生化：總蛋白 19.1 g/L，葡萄糖 5.68 mmol/L，Alb 9.9 g/L，腺苷脫氨酶15.7 U/L。 腹水脫落細胞：見較多中性粒細胞及少量增生間皮細胞；腹水培養(yǎng)及漢坦病毒抗體和登革熱IgM 抗體均陰性。 血培養(yǎng)示：洋蔥伯克霍爾德氏菌。 骨髓細胞學涂片：骨髓有核細胞增生活躍，粒系占70.5%，紅系占22.5%。 治療方案調(diào)整為頭孢他啶和左氧氟沙星抗感染治療，3 天后患者病情穩(wěn)定，拔除氣管插管。 進一步行16srRNA 基因部分測序示：類鼻疽伯克霍爾德菌。 患者反復出現(xiàn)體溫升高，最高達38.2 ℃，再次將抗菌藥物調(diào)整為美羅培南，治療5 天后患者體溫降至正常，復查胸部CT示：雙肺散在斑片、條索影，右肺中葉實變，多系感染性病變；雙側胸膜增厚，雙側胸腔中量積液，鄰近肺組織受壓不張；右肺門增大，性質(zhì)待定? 縱隔淋巴結增多，部分稍增大；左側胸壁軟組織腫脹(圖3)。 復查腹部CT 示：肝臟內(nèi)見多發(fā)、不規(guī)則、大小不等的稍低密度影，增強后邊緣似呈輕微強化；脾臟實質(zhì)內(nèi)多發(fā)不規(guī)則稍低密度影，未見明顯強化，肝脾病灶的數(shù)量、范圍較前減小(圖4)。 之后繼續(xù)給予美羅培南抗感染治療10 天，患者神志清楚，生命體征平穩(wěn)，肝、腎功能好轉，于2019 年1 月6 日出院。 追問病史，患者發(fā)病前在馬來西亞原始森林從事水電站開發(fā)工作，當?shù)貫轭惐蔷也嘶魻柕戮餍袇^(qū)。 同期工友中有4 例出現(xiàn)相同癥狀，其中2 例因未及時診治而死亡。 出院后隨訪半年，患者能正常工作和生活，無發(fā)熱、咳嗽等癥狀。

圖1 治療12 天后患者胸部增強CT 檢查結果(肺窗) 圖2 治療12 天后患者腹部增強CT 檢查結果 圖3 治療20 天后患者復查胸部CT 結果(肺窗) 圖4 治療20 天后患者復查腹部CT 結果

討 論

類鼻疽病是一種由類鼻疽伯克霍爾德菌感染所致人畜共患的地方性傳染病，主要分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)。 在我國，類鼻疽病主要分布在海南、廣西、廣東和福建等地[1-2]。 人類可通過接觸污染的水或土壤，經(jīng)過傷口、黏膜、呼吸道途徑感染。病菌進入血流可形成菌血癥和內(nèi)臟膿腫，患者最后常因膿毒血癥死亡。 類鼻疽伯克霍爾德菌具有高致病性、強抵抗力和氣溶膠傳播的特性，可作為潛在的生物武器，被WHO 列為B 類生物恐怖劑[3]。 該患者曾在馬來西亞類鼻疽伯克霍爾德菌流行區(qū)居住，且周圍有類似病例，導致感染。 對于高度懷疑類鼻疽伯克霍爾德菌感染的病例，一定要詳細詢問流行病學病史，可為病情判斷提供一定線索。

類鼻疽伯克霍爾德菌感染的潛伏期一般為3 ～5 天，也有長達數(shù)月或數(shù)年甚至20 年以上，即“潛伏型類鼻疽”。 類鼻疽伯克霍爾德菌感染的臨床表現(xiàn)多樣化，分為急性、亞急性、慢性3 種類型。 主要表現(xiàn)為肺炎(35.7%)、膿腫(18.3%)和敗血癥(18.0%)3 種形式，病變幾乎可累及所有器官，包括眶部、面部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腮腺、頭頸皮下、肺臟、腹腔、肝臟、脾臟、腎臟、骨骼、前列腺、睪丸等[4-7]。 洋蔥伯克霍爾德菌常存在于土壤和水中，在醫(yī)院環(huán)境中常污染自來水、體溫表、噴霧器、導尿管等，引起多種院內(nèi)感染，包括敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、傷口感染、膿腫等[8]。 該例患者起病急、病情進展快，以肝臟、脾臟多發(fā)膿腫、敗血癥、感染性休克為主要表現(xiàn)，盡管血培養(yǎng)結果為洋蔥伯克霍爾德菌，但洋蔥伯克霍爾德菌并不能完全解釋該患者整個病情的全貌，通過進一步的基因測序確診為類鼻疽伯克霍爾德菌。

類鼻疽伯克霍爾德菌對許多抗菌藥物先天耐藥，在體外通常對復方磺胺甲噁唑、阿莫西林-克拉維酸、替卡西林-克拉維酸、部分第3 代頭孢菌素、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素和碳青霉烯類等抗菌藥物敏感，對青霉素G、氨芐西林、第1 和2 代頭孢菌素、大多數(shù)氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯類、第2 代喹諾酮及利福平等抗生素具有耐藥性。 據(jù)報道，該菌對氨芐西林、替卡西林、頭孢唑啉、頭孢西丁和慶大霉素的耐藥率為100%，對復方磺胺甲噁唑的耐藥率超過55%，對哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶的耐藥率分別為15.8%、18.0%，尚未發(fā)現(xiàn)對亞胺培南耐藥[9-10]。 因此，本病確診前可經(jīng)驗性給予廣譜抗菌藥物治療，待病原學檢查確診后根據(jù)藥物敏感試驗結果調(diào)整治療方案。 初期強化治療的一線藥物至少包含頭孢他啶或亞胺培南、美羅培南等，亞胺培南對類鼻疽伯克霍爾德菌的抗菌活性強于美羅培南，強化期治療首選亞胺培南，療程至少2 周以上，如果有化膿性感染并發(fā)癥，則延長至6 周[11]。 該患者入院后即給予廣譜抗菌藥物美羅培南治療，但最初治療效果不理想，病情好轉較慢，可能與患者病情重、病變廣泛，且合并胸腔、腹腔感染，肝臟、脾臟多發(fā)膿腫未引流等有關。

類鼻疽伯克霍爾德菌感染后即使進行規(guī)范化抗感染治療，暴發(fā)性膿毒癥類鼻疽病死率仍高達40% ～75%。 類鼻疽伯克霍爾德菌感染的復發(fā)率較高，為20%左右，復發(fā)率較高的具體機制目前尚不清楚，可能與類鼻疽伯克霍爾德菌的耐藥性有關，慢性感染者可能與免疫壓力促使病原菌發(fā)生遺傳變異、持續(xù)向環(huán)境中排放的病菌擁有更強的適應力和毒力有關[12]。 到目前為止，類鼻疽伯克霍爾德菌尚缺乏可用于預防的疫苗。

綜上，類鼻疽伯克霍爾德菌是熱帶、亞熱帶地區(qū)的常見病和多發(fā)病，臨床醫(yī)生應加強對各臨床類型的認識，提高對該病的診治水平，進而降低病死率和復發(fā)率。