雷永富 李敏

流行病學資料顯示，我國2 型糖尿病(T2DM)的患病率為10.4%[1]。 T2DM 大血管病變是其常見的慢性并發(fā)癥，病理基礎是動脈粥樣硬化。 隨著技術的進步，糖尿病患者血糖、血壓、血脂等心血管病危險因素的管理均得到不同程度的改善，但是其微血管并發(fā)癥及大血管并發(fā)癥的發(fā)病率及預后并無明顯改善，因此除了傳統(tǒng)意義上的心血管疾病危險因素以外，可能需要探索新的心血管疾病危險因素對患者預后的影響。本文分析T2DM 伴高血壓患者甲狀腺功能及頸動脈彩超結果，了解亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)與頸動脈斑塊的關系，探討T2DM 患者頸動脈粥樣硬化新的危險因素，以期為改善其動脈粥樣硬化相關疾病的預后提供依據(jù)。

對象與方法

1.對象：納入2016 年1 月 ～2017 年1 月于我科住院的T2DM 患者848 例。 T2DM 診斷標準參考WHO 1999糖尿病診斷標準[1]。 SCH 的診斷參考《成人甲狀腺功能減退診治指南》[2]診斷標準：血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平在正常范圍內(nèi)，且促甲狀腺激素(TSH)水平高于正常值上限。 結合我院甲狀腺功能的參考范圍，將本研究中SCH 的診斷標準定義為 TSH ＞4.5 mIU/L，且 FT3、FT4水平正常。 以是否伴有高血壓將848 例患者分為T2DM 伴高血壓組(研究組，425 例，50.1%)和 T2DM 不伴高血壓組(單純 T2DM 組，423 例，49.9%)，其中研究組男 190 例，女235 例，年齡 32 ～86 歲，中位年齡 61. 3 歲；單純T2DM 組男 216 例，女 207 例，年齡30 ～91歲，中位年齡54.0 歲。 排除標準：(1)臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進及合并妊娠、肝硬化、明確診斷的原發(fā)性腎小球疾病、垂體疾病或甲狀腺癌患者；(2)服用甲狀腺激素治療的患者；(3)甲狀腺功能資料不完整的患者。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)一般臨床資料和實驗室檢查結果：收集所有患者的一般資料(包括年齡、BMI、T2DM 病程)和實驗室檢查結果(胱抑素C、同型半胱氨酸、脂肪酶等指標水平)。

(2)生化指標及甲狀腺功能檢測：使用全自動生化分析儀(Beckman AU5800)完成血糖(空腹及餐后2 小時血糖)、血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]等指標的測定。 采用化學發(fā)光法測定胰島素釋放試驗(IRT)0 分鐘及120 分鐘(IRT-0 和 IRT-120)胰島素、空腹 C 肽及胰島素、FT3、FT4、總三碘甲腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)及TSH 水平，儀器為鄭州安圖生物工程股份有限公司安圖生物的AutoLumo A2000，并選擇該公司提供的相應試劑盒，測定過程按說明書操作。 計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR ＝ 空腹血糖(mmol/L) × 空腹胰島素(mU/L)/22.5。

(3)頸動脈彩超檢查：使用美國GE 公司Vivid7 型彩色超聲儀，探頭頻率11 MHz，由專門的心血管彩超醫(yī)生完成。 從鎖骨內(nèi)側橫掃頸總動脈，沿其走行方向檢查頸內(nèi)及頸外動脈，再沿血管走行從前斜位、側位、后斜位觀察頸總動脈分叉處、頸內(nèi)、頸外動脈情況。 取頸動脈長軸切面，在距分叉1 cm 處停幀，測量動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)，觀察有無斑塊，記錄其形態(tài)、位置、數(shù)量、性質，斑塊與IMT 測定以心臟收縮期血管內(nèi)徑為準。

3.統(tǒng)計學分析：應用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計分析。 符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。 多因素影響分析采用logistic回歸分析。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.兩組患者一般臨床資料比較：研究組患者的年齡、≥60 歲患者比例、BMI、T2DM 病程、胱抑素 C 及同型半胱氨酸水平均高于單純T2DM 組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。 但兩組患者性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 見表 1。

2.兩組患者胰島功能及頸動脈斑塊檢出率比較：所有患者總體頸動脈斑塊檢出率為61.6%(522/848)。研究組患者空腹血糖水平低于單純T2DM 組，IRT-0 及IRT-120 胰島素、空腹C 肽及胰島素、HOMA-IR、脂肪酶、TG、TC、LDL-C 水平和頸動脈斑塊檢出率均高于單純T2DM 組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但兩組患者餐后2 小時血糖比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

3.兩組患者甲狀腺功能比較：本研究中T2DM 患者SCH 總體的檢出率為18.3%(155/848)。 研究組患者FT4水平和SCH 患者比例均高于單純T2DM 組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但兩組間 TT3、TT4、FT3及TSH 水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

4.T2DM 與頸動脈斑塊相關的危險因素分析：以是否有頸動脈斑塊為因變量，以高血壓、SCH、TSH 絕對值、TT3、TT4、FT3、FT4、T2DM病程、年齡、TG、TC、LDL-C、收縮壓、舒張壓、空腹胰島素、BMI、HOMA-IR為自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析結果表明，在排除T2DM 病程、HOMA-IR、BMI、TT4、FT3、FT4及 TSH 絕對值的影響之后，高血壓、SCH、高齡及高LDL-C 水平為頸動脈斑塊形成的獨立危險因素(P＜0.05)。 見表4。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[M(P25，P75)]

表2 兩組患者胰島功能及頸動脈斑塊檢出率比較[M(P25，P75)]

表3 兩組患者甲狀腺功能比較[M(P25，P75)]

表4 與頸動脈斑塊相關的危險因素分析

討 論

T2DM 患者常伴有高血壓，本研究中，T2DM 患者合并高血壓的比例為50.1%。 我們以是否伴高血壓對T2DM 患者進行分組比較，結果表明，T2DM 伴高血壓患者SCH 的檢出率明顯高于單純T2DM 患者(22.6%比14.0%)，也高于 T2DM 總體患者(18.3%)。 既往研究結果顯示，若不區(qū)分是否伴高血壓，T2DM 患者中SCH 檢出率為13.9% ～24.4%[3-4]，與本研究結果相似。 說明SCH 的檢出率變異較大，可能與樣本的構成不同及樣本量的大小有一定的關系。 曾有研究報道絕經(jīng)后 T2DM 女性患者中 SCH 的檢出率達33.68%(65/193)[5]，提示性別、年齡與SCH 有一定關聯(lián)。

本研究中單純T2DM 患者頸動脈斑塊的檢出率為56.4%，合并高血壓患者的檢出率為66.4%，T2DM 患者頸動脈斑塊總的檢出率為61.5%。 這種變化趨勢與本研究中SCH 的表現(xiàn)相似。 推測T2DM 患者發(fā)生SCH 可能會增加頸動脈粥樣硬化(斑塊)發(fā)生的風險，即SCH 與T2DM 患者動脈粥樣硬化性心血管疾病之間存在相關性[6]。

本研究結果顯示，伴高血壓的T2DM 患者年齡、BMI、TG、LDL-C、TC 及 HOMA-IR 等指標均高于單純T2DM 患者，說明其動脈粥樣硬化的危險因素更多。伴高血壓的T2DM 患者SCH 的比例也高于單純T2DM患者，提示SCH 可能與上述危險因素共同參與動脈粥樣硬化的發(fā)生。 SCH 的特征是FT3及FT4正常而TSH升高，升高的TSH 促進動脈粥樣硬化可能與其導致的血脂代謝紊亂有關。 T2DM 患者膽固醇酯從高密度脂蛋白向低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白進行內(nèi)源性轉移，即血漿膽固醇酯轉移(CET)已經(jīng)變得活躍[7]，而輕度升高的TSH 使上述作用明顯增強[8]。 因此，T2DM患者動脈斑塊尤其是不穩(wěn)定斑塊的形成可能與SCH患者TSH 水平輕度升高而增強CET 有關。

Logistic回歸分析結果顯示，高齡、高血壓、高LDL-C水平及SCH 為頸動脈斑塊發(fā)生的獨立危險因素。 其中SCH 是T2DM 患者發(fā)生頸動脈斑塊最強的預測因子，這與既往研究結果一致[9]。 但若不對TSH 進行分層研究，而是直接將TSH 絕對值納入運算，則不能顯示TSH 對頸動脈斑塊的預測價值，說明SCH 患者TSH的變化與動脈粥樣硬化[10]及其危險因素(血脂、血糖等)之間均存在相關性[11-12]。 因此，在糖尿病管理的臨床實踐中，除了按照傳統(tǒng)的方法綜合管理，使患者血糖平穩(wěn)達標，降低血糖波動幅度之外[13]，還應關注SCH 對糖尿病患者動脈粥樣硬化的危害，可能更有利于改善糖尿病大血管并發(fā)癥的預后。

SCH 導致動脈粥樣硬化的機制尚未明確。 既往研究結果顯示，脂肪組織的功能與動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關[14]。 TSH 受體可分布于脂肪組織等多種組織和細胞中。 升高的TSH 不僅能與脂肪細胞上的TSH 受體結合，通過影響脂肪細胞分泌多種生物活性物質，使局部或全身性炎癥因子增加而介導肥胖相關的疾病(包括動脈粥樣硬化)，而且能夠與血管內(nèi)皮細胞上的TSH 受體結合，下調一氧化氮合成酶的表達，使一氧化氮水平和活性均降低，降低一氧化氮的作用，使血管內(nèi)皮細胞的損害加重，啟動動脈粥樣硬化過程，促進動脈粥樣硬化斑塊形成[15]。

總之，T2DM 伴有高血壓患者的頸動脈斑塊及SCH的檢出率均較高。 高齡、高血壓、高LDL-C 水平及SCH為頸動脈斑塊形成的獨立危險因素。 其中SCH 可能是T2DM 患者發(fā)生頸動脈粥樣斑塊新的更強的預測因子。 但本研究為單中心橫斷面研究，且未設立正常對照組，可能存在選擇性偏倚，結果存在一定局限性。此外，作為新的動脈粥樣硬化危險因素，SCH 的影響還需要進一步研究。