郭蕾 江凌玲 陳瑋琪 王伊龍

腦小血管病(CSVD)是由各種原因引起腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈受累所導(dǎo)致的臨床、影像和病理綜合征[1]，占卒中病因的20%、癡呆病因的45%[2-3]，是一種與年齡相關(guān)的常見(jiàn)疾病。 隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，多種引起CSVD 的致病基因被發(fā)現(xiàn)，CSVD 繼而被粗略地分為散發(fā)性和遺傳性CSVD，其中遺傳性CSVD 約占5%[4]。 與散發(fā)性CSVD 相比，遺傳性CSVD 在基因特點(diǎn)、臨床分類(lèi)、影像學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)方面不完全相同，因此在診療方面也有區(qū)別。 然而，除Fabry 病(FD)外，目前尚無(wú)針對(duì)遺傳性CSVD 的有效臨床治療手段。 本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)目前研究較多的遺傳性CSVD 進(jìn)行綜述，概述其近年診療方面的研究進(jìn)展。

一、遺傳性CSVD 分類(lèi)

根據(jù)累及小血管病因及病理改變，CSVD 被分為6 大類(lèi)，其中與遺傳相關(guān)的兩類(lèi)為遺傳性腦淀粉樣血管病(CAA)和其他除外CAA 的遺傳性CSVD[如伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病(CARASIL)、伴卒中和白質(zhì)腦病的組織蛋白酶A 相關(guān)性動(dòng)脈病(CARASAL)、FD、視網(wǎng)膜血管病變伴白質(zhì)腦病和多系統(tǒng)損害(RVCL-S)及COL4A1/2 相關(guān) CSVD 等[1]。 不同遺傳性 CSVD 在病理改變、累及的小血管結(jié)構(gòu)及病理生理機(jī)制方面表現(xiàn)出不同的特征(表1)。 但是，數(shù)項(xiàng)經(jīng)典遺傳性CSVD的研究表明，神經(jīng)血管單元完整性破壞(包括細(xì)胞外基質(zhì)紊亂)是致病的主要途徑[5]。

二、各類(lèi)遺傳性CSVD 的診療進(jìn)展

1.CADASIL

CADASIL 是NOTCH3 基因(Chr19p13.12)突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性腦小動(dòng)脈病，是最常見(jiàn)的一種遺傳性CSVD。NOTCH3 基因編碼跨膜受體蛋白主要在血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞上表達(dá)[6]。 CADASIL患者可觀(guān)察到受累小血管平滑肌細(xì)胞萎縮和變性[7]，臨床上表現(xiàn)為先兆偏頭痛、復(fù)發(fā)性卒中、精神癥狀及認(rèn)知功能下降等。 60% ～85%的患者出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作和腦梗死；60%出現(xiàn)以執(zhí)行功能受損為主的認(rèn)知功能下降，并隨年齡增長(zhǎng)和卒中的反復(fù)發(fā)作而惡化[8]，最終進(jìn)展為殘疾和癡呆。 CADASIL 患者的典型影像學(xué)表現(xiàn)見(jiàn)圖1。

CADASIL 的致病突變集中在NOTCH3 蛋白類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子重復(fù)序列(EGFR)區(qū)域，主要引起半胱氨酸殘基數(shù)量不均[9]。 突變基因檢測(cè)具有近乎100%的特異性和敏感性，為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。 電鏡觀(guān)察血管平滑肌細(xì)胞周?chē)w粒狀嗜鋨物質(zhì)(GOM)沉積及NOTCH3蛋白免疫組化染色亦具有較高特異性和敏感性[10-11]。最新診療共識(shí)提出，NOTCH3 突變檢測(cè)為CADASIL 的確診依據(jù)；當(dāng)基因檢測(cè)顯示臨床意義未明突變時(shí)，皮膚活檢可作為診斷手段；對(duì)于不明原因的皮質(zhì)下梗死、廣泛對(duì)稱(chēng)性白質(zhì)病變和基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性梗死，且伴先兆偏頭痛、復(fù)發(fā)性缺血性卒中或癡呆家族史者，應(yīng)懷疑CADASIL[12-13]。

CADASIL 尚無(wú)特異性治療方法，目前主要給予對(duì)癥治療。 偏頭痛治療可遵循常規(guī)臨床指南。 利培酮、丙戊酸鈉等對(duì)精神癥狀可能有治療作用[14]。 對(duì)于伴有認(rèn)知障礙的患者，多奈哌齊可能對(duì)其執(zhí)行功能有改善作用[15]。 吸煙、高血壓等傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素與CADASIL 卒中和偏頭痛風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[16-17]，可建議患者戒煙及控制血壓。 對(duì)于小血管急性缺血性卒中患者不應(yīng)給予溶栓治療，除非并發(fā)大動(dòng)脈梗阻[12]。 短期阿托伐他汀治療未能改善CADASIL 腦血流[18]，因此對(duì)于膽固醇正常者不推薦應(yīng)用他汀類(lèi)藥物[12]。 隨著機(jī)制研究的深入，有學(xué)者提出通過(guò)外顯子跳躍去除突變的EGFR 區(qū)域，以消除突變NOTCH3 的累積及一系列負(fù)性級(jí)聯(lián)反應(yīng)[19]。 此外，研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞因子和粒細(xì)胞集落刺激因子可改善 CADASIL 小鼠的認(rèn)知功能[20]，干細(xì)胞治療可能成為CADASIL 最有前景的治療手段之一。

表1 主要遺傳性CSVD 的特征

2.CARASIL

CARASIL 是由絲氨酸蛋白酶(HTRA1) 基因(Chr10q26.3)純合突變所致。HTRA1 純合突變可引起轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β 信號(hào)通路異常，導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性CSVD[21]；而HTRA1 雜合突變則導(dǎo)致常染色體顯性CSVD[22]。 尸檢發(fā)現(xiàn)，CARASIL 患者腦和脊髓小血管出現(xiàn)內(nèi)膜增生、玻璃樣變性、管腔變窄等小動(dòng)脈硬化表現(xiàn)[23]。 患者可表現(xiàn)為早發(fā)性脫發(fā)、嚴(yán)重腰背痛、進(jìn)行性加重的癡呆和步態(tài)障礙，部分患者亦出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腔隙性卒中、情緒異常、假性球麻痹、脊椎病等，平均病程 20 ～30 年[24]。 CARASIL 患者的典型影像學(xué)表現(xiàn)見(jiàn)圖2。

電鏡下CARASIL 患者腦標(biāo)本中病變血管幾乎未觀(guān)察到GOM 存在[23]。 其他器官的小血管病變與腦血管相比更為輕微且無(wú)特征性改變[25]，因此皮膚或肌肉活檢無(wú)法診斷。 CARASIL 診斷主要依靠基因檢測(cè)，其檢出率 ＞95%[21]。 CARASIL 診斷要點(diǎn)與 CADASIL 相似：HTRA1 純合突變?yōu)榇_診依據(jù)；對(duì)于不明原因反復(fù)發(fā)作的腔隙性卒中伴嚴(yán)重WMHs 的病例，尤其與早發(fā)性脫發(fā)、腰痛或脊椎病相關(guān)者，應(yīng)懷疑CARASIL[12-13]。

圖1 CADASIL 患者影像學(xué)表現(xiàn)[8]：A ～ D：MRI 顯示 T1WI 腦干、基底節(jié)、豆?fàn)詈饲幌缎怨Ｋ溃籈 ～ H：FLAIR 像深部小梗死灶及顳前極融合的WMHs；I ～L：T2?WI 腦干及丘腦微出血

圖2 CARASIL 患者影像學(xué)表現(xiàn)[24]：FLAIR 像廣泛白質(zhì)病變，包括顳葉前部受累，伴室周和丘腦多個(gè)腔隙灶及內(nèi)囊、外囊高信號(hào)

CARASIL 目前無(wú)特效治療方法。 對(duì)于腦微出血患者，臨床常給予抗血小板聚集和降壓治療，但無(wú)充足證據(jù)支持其療效[12]。 步態(tài)障礙可進(jìn)行物理康復(fù)訓(xùn)練，有助于改善協(xié)調(diào)困難。 痙攣狀態(tài)可考慮應(yīng)用巴氯芬、替托尼定等藥物[26]。 情緒障礙和脊椎病的治療遵循專(zhuān)科標(biāo)準(zhǔn)治療。 血管危險(xiǎn)因素會(huì)加重CADASIL 病情，亦可能對(duì)其他單基因遺傳性CSVD 有類(lèi)似作用，因此建議患者戒煙及控制血壓。 基于對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究，增強(qiáng)HTRA1 或降低TGF-β 活性等針對(duì)性治療策略被提出，用于其他疾病如馬凡綜合征的TGF-β 信號(hào)通路抑制劑也被考慮用于CARASIL 治療[24]。

3.CARASAL

CARASAL 是CTSA基因(Chr20q13.12)突變引起的常染色體顯性遺傳病。CTSA基因編碼組織蛋白酶A，突變可影響其活性從而減少內(nèi)皮素-1 裂解，導(dǎo)致血管收縮及腦組織缺氧，表現(xiàn)出白質(zhì)病變和頑固性高血壓[27]。 CARASAL 的常見(jiàn)發(fā)病年齡為 30 ～ 40 歲，患者可表現(xiàn)為頑固性高血壓、卒中、認(rèn)知功能減退三聯(lián)征，亦可出現(xiàn)發(fā)作性頭痛、步態(tài)異常、肌肉痙攣等。 MRI 檢查結(jié)果表現(xiàn)為類(lèi)似散發(fā)性CSVD 的特征，以室旁和深部白質(zhì)、基底核、丘腦、腦干等處信號(hào)改變?yōu)橹鳎⒊鲅?、腔隙并不常?jiàn)[27-28]。

CARASAL 應(yīng)綜合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和CTSA基因檢測(cè)進(jìn)行診斷。 對(duì)于有卒中家族史、認(rèn)知障礙、頑固性高血壓表現(xiàn)及不明原因的廣泛幕上或幕下白質(zhì)和灰質(zhì)高信號(hào)的CSVD 患者，應(yīng)懷疑CARASAL。 目前，CARASAL 尚無(wú)特效治療方法，可對(duì)患者出現(xiàn)的認(rèn)知障礙、肌肉痙攣、偏頭痛等予以對(duì)癥處理，對(duì)于頑固性高血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)及規(guī)范治療[29]。

4.FD

FD 是α 半乳糖苷酶A(GLA)基因(ChrXq22.1)突變導(dǎo)致的X 連鎖代謝疾病，GLA突變引起鞘脂類(lèi)球藻神經(jīng)酰胺(Gb3)及其去乙?；苌?lyso-Gb3)在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、腎臟、心臟、背根神經(jīng)節(jié)積累[30]。 與女性雜合突變患者相比，男性表型更重且發(fā)病更早，可在兒童期起病。 經(jīng)典型FD 可出現(xiàn)嚴(yán)重肢端感覺(jué)異常、血管角化瘤、角膜營(yíng)養(yǎng)不良、腎功能不全、左心室肥大、卒中等[30]，卒中常在20 ～50 歲發(fā)病，86.8%為缺血性卒中[31]。 FD 患者影像學(xué)表現(xiàn)的典型影像學(xué)表現(xiàn)見(jiàn)圖3。

GLA突變檢測(cè)是診斷FD 的金標(biāo)準(zhǔn)，且有助于疾病表型確立及家系分析[32]。 男性患者亦可通過(guò)檢測(cè)血漿、白細(xì)胞中α-GLA 活性診斷[33]，但30%的女性患者酶活性可正常[34]，因此女性不能據(jù)此診斷FD。 電鏡下足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等胞質(zhì)內(nèi)充滿(mǎn)嗜鋨髓樣小體為FD 特征性病理表現(xiàn)[33]，有助于 FD 診斷。 此外，lyso-Gb3、hsTNT 等生物標(biāo)志物可能有助于FD 的診斷和分期[35]。

與其他遺傳性CSVD 不同，酶替代療法(ERT)通過(guò)體外合成α-GLA 替代體內(nèi)缺陷酶可特異性治療FD。 多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，阿加糖酶可緩解FD 癥狀，改善受累器官功能及減少并發(fā)癥[36-37]，且盡早開(kāi)始ERT 獲益更大[36，38]。 酶增強(qiáng)治療也是特效治療方法，分子伴侶如米加司他可與突變的GLA結(jié)合，穩(wěn)定其正常折疊結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)FD 患者的酶活性，改善腎臟等器官功能[39]。 最新診療共識(shí)提出，F(xiàn)D 不是系統(tǒng)性溶栓的禁忌證；血栓切除術(shù)可用于大腦動(dòng)脈近端閉塞者；FD 患者首次發(fā)生腦血管事件后應(yīng)接受抗栓治療[32]。對(duì)于各器官損害應(yīng)給予對(duì)癥治療，如應(yīng)用卡馬西平、苯妥英等緩解肢體疼痛[40]；應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)減輕蛋白尿，嚴(yán)重者進(jìn)行腎移植[32]。 此外，第二代ERT、底物還原治療、基于mRNA 和基因等新的治療方法也在研究中[41]。

5.RVCL-S

RVCL-S 是多器官系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳病，由TREX1 基因(Chr3p21.3-21.2)雜合突變引起。RVCL-S 的主要特征為視網(wǎng)膜和腦微血管病變，常在30 ～50 歲發(fā)病，可表現(xiàn)出視力下降和視野缺損、偏癱、偏頭痛、認(rèn)知障礙、精神障礙、癲癇、肝腎功能異常、高血壓、貧血、雷諾現(xiàn)象等。 影像學(xué)呈現(xiàn)顱內(nèi)腫瘤樣病變，WMHs 伴或者不伴結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化、白質(zhì)鈣化等[42]。RVCL-S 患者的典型影像學(xué)表現(xiàn)見(jiàn)圖4。

圖3 FD 患者影像學(xué)表現(xiàn)[12]：A ～C：基底動(dòng)脈擴(kuò)張延長(zhǎng)，雙側(cè)丘腦枕核T1 高信號(hào)，腔隙性卒中；D ～F：后循環(huán)缺血后腦軟化，急性大腦中動(dòng)脈腦梗死，分水嶺腦梗死；G ～I(xiàn)：局灶性和融合性白質(zhì)改變，彌漫性白質(zhì)改變和萎縮，微出血

圖4 RVCL-S 患者影像學(xué)表現(xiàn)[42]：A：深部及室周WMHs；B、C：右額葉邊緣強(qiáng)化病灶，伴周?chē)[、占位效應(yīng)及鈣化

RVCL-S 可通過(guò)TREX1 突變檢測(cè)診斷，致病突變檢出率＞99%[43]。 對(duì)于有視覺(jué)障礙、神經(jīng)功能損傷和相應(yīng)影像表現(xiàn)且有家族史者應(yīng)懷疑RCVL-S。 此外，血管性血友病因子(vWF)抗原、vWF 前肽和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可作為疾病早期生物標(biāo)志物[44]。

RVCL-S 尚無(wú)特異性治療方法。 視網(wǎng)膜血管病變可進(jìn)行激光治療；黃斑水腫可應(yīng)用貝伐珠單抗治療；對(duì)于高血壓、偏頭痛、癲癇、貧血、消化道出血等給予相應(yīng)的專(zhuān)科治療[43]。 糖皮質(zhì)激素可能減輕病灶周?chē)难装Y及水腫[45]，但目前尚無(wú)充足證據(jù)支持免疫抑制治療的療效。

6.COL4A1/2 相關(guān)CSVD

COL4A1/2 基因位于Chr13q34，編碼Ⅳ型膠原α-1和2 鏈，參與構(gòu)成包括腦小血管在內(nèi)的血管基底膜。COL4A1/2 基因突變可導(dǎo)致膠原鏈沉積、基底膜缺陷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[46]。 患者可表現(xiàn)出卒中、腦微出血、白質(zhì)腦病、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、癲癇、肌肉痙攣、腎臟和眼部異常等廣泛多變的表型[47-48]。 出血性卒中約是缺血性卒中的2 倍，腦出血在嬰兒、兒童和成人中均可出現(xiàn)，且與活動(dòng)、創(chuàng)傷和抗凝治療有關(guān)[12，49]。

COL4A1/2 相關(guān)CSVD 的診斷應(yīng)基于臨床表型、家族史及遺傳學(xué)檢測(cè)。 當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的深部腦出血、WMHs、腦穿通畸形，伴視網(wǎng)膜血管迂曲擴(kuò)張、早期白內(nèi)障、眼前節(jié)異常、嬰兒偏癱、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、肌肉痙攣、血尿、腎功能不全、腎或肝囊腫家族史，或出現(xiàn)早發(fā)性腦橋梗死時(shí)，應(yīng)懷疑由COL4A1/2 突變引起[12]。

對(duì)于COL4A1/2 相關(guān)CSVD 的管理，最新診療共識(shí)不推薦靜脈溶栓、抗血小板聚集或抗凝治療；應(yīng)避免時(shí)間長(zhǎng)、強(qiáng)度高或有頭部外傷風(fēng)險(xiǎn)的體育運(yùn)動(dòng)；COL4A1/2 突變的胎兒分娩時(shí)應(yīng)考慮剖腹產(chǎn)[12]。 除促進(jìn)突變COL4A降解外，減少突變蛋白胞內(nèi)累積也可成為COL4A相關(guān) CSVD 的治療靶點(diǎn)。 研究發(fā)現(xiàn)4-苯基丁酸鈉(4PBA)可減少胞內(nèi)突變COL4A累積，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[46]，降低腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[50]。

三、總結(jié)

遺傳因素是CSVD 少見(jiàn)的病因之一，遺傳性CSVD臨床上常表現(xiàn)為多系統(tǒng)疾病，其癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等與散發(fā)性CSVD 有所區(qū)別。 臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)遺傳性CSVD 的認(rèn)識(shí)，關(guān)注發(fā)病年齡早、有家族史、典型臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的腦小血管病患者，對(duì)于疑診患者進(jìn)行分子遺傳學(xué)或其他檢測(cè)以明確或排除遺傳性CVSD 的診斷，并給予相應(yīng)治療。