付佳玉 蘇婭 程忻
腦淀粉樣血管病(CAA)是淀粉樣物質(zhì)沉積在大腦皮層和軟腦膜小動(dòng)脈的中外膜,導(dǎo)致血管功能障礙和腦實(shí)質(zhì)損傷的一類神經(jīng)系統(tǒng)疾病,以β-淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積最常見,最常累及枕葉。 CAA 是一種常見的老齡相關(guān)的腦小血管病,死后尸檢病理顯示,25%的70 歲以上社區(qū)老年人存在輕至極重度的CAA 病理改變[1],在癡呆人群中,該比例升高至50% ~80%[2]。CAA 是老年人原發(fā)性腦出血的常見病因,也可導(dǎo)致認(rèn)知功能減退、短暫性局灶性神經(jīng)癥狀發(fā)作(TFNE)和腦病表現(xiàn)(CAA 相關(guān)炎癥,CAA-ri)等。 對(duì)于 CAA 腦出血,在排除其他原因后,診斷的難點(diǎn)在于與高血壓腦出血進(jìn)行鑒別,兩種腦出血病因?qū)?yīng)不同的危險(xiǎn)因素和預(yù)后,且CAA 腦出血的復(fù)發(fā)率比高血壓腦出血高出6 倍[3],因此二者鑒別尤為重要。 隨著社會(huì)老齡化、人們對(duì)高血壓的控制和磁敏感加權(quán)成像(SWI)序列在臨床的廣泛應(yīng)用,CAA 的發(fā)病率和臨床識(shí)別率正逐漸升高,國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)隊(duì)列研究也對(duì)CAA 相關(guān)生物及影像標(biāo)志物進(jìn)行探索驗(yàn)證,不斷更新完善其診斷標(biāo)準(zhǔn),本文旨在匯總CAA 診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變并提出未來研究設(shè)想。
1996 年新英格蘭雜志報(bào)道了1 例表現(xiàn)為TFNE 的CAA 病例:69 歲女性反復(fù)發(fā)作性言語障礙、右側(cè)肢體麻木無力,頭顱MRI 檢查提示腦小血管病表現(xiàn),曾考慮短暫性腦缺血發(fā)作,相繼予阿司匹林、噻氯匹定、肝素及華法林后,仍有反復(fù)發(fā)作;后該患者發(fā)生急性腦葉出血死亡,除外華法林相關(guān)腦出血后,患者尸檢結(jié)果提示重度血管性Aβ 沉積,診斷為CAA。 該團(tuán)隊(duì)首次提出CAA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)——CAA 波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)1.0:確診CAA 需要死后尸檢病理結(jié)果提示腦葉出血、重度血管性Aβ 沉積,并除外其他病灶;而臨床診斷很可能的CAA 則要求年齡≥55 歲,臨床和影像學(xué)檢查結(jié)果提示局限于腦葉、皮層、皮層下的多發(fā)腦出血,且除外其他出血病因(表1)。 這一標(biāo)準(zhǔn)的提出為臨床診斷CAA提供了依據(jù),但對(duì)單次腦葉出血患者的診斷仍存在不足,其敏感性為89.5%,特異性為81.2%。
隨著磁共振T2?梯度回波和SWI 序列在臨床的應(yīng)用,皮層表面鐵沉積(cSS)在CAA 診斷中的作用逐漸被認(rèn)識(shí)。 cSS 是含鐵血黃素在腦、脊髓和顱神經(jīng)的軟膜下層的沉積,可由出血性腫瘤、創(chuàng)傷、血管畸形/動(dòng)脈瘤、腦膜血管淀粉樣沉積導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔反復(fù)或慢性出血引起。 回顧性分析38 例病理確診的CAA 腦出血和22 例非CAA 腦出血患者的T2?梯度回波序列發(fā)現(xiàn),CAA 組cSS 發(fā)生率高達(dá)60.5%,而對(duì)照組為0。針對(duì)CAA 的研究表明,腦葉出血是cSS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,推測(cè)CAA 中出現(xiàn)cSS 的病理生理機(jī)制可能有兩種:一種是Aβ 沉積的軟腦膜小血管反復(fù)出血進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔(獨(dú)立于腦葉出血),另一種是既往腦葉出血或微出血漏入蛛網(wǎng)膜下腔[7]。
在很可能的CAA 患者中,cSS 與年齡、慢性腦葉出血、TFNE 獨(dú)立相關(guān),并被認(rèn)為是導(dǎo)致 CAA 患者TFNE 臨床表現(xiàn)背后的機(jī)制[7]。 此外,cSS 也是 CAA腦出血復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,且大多數(shù)新發(fā)出血位于cSS 出現(xiàn)部位[8]。 因此,CAA 波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.5 納入cSS:?jiǎn)未文X葉、皮層、皮層下出血合并局灶性或彌漫性cSS 即可診斷很可能的CAA,其診斷敏感性升高至94.7%,而特異性不變[6](表1)。
基于頭顱MRI 檢查結(jié)果的波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)CAA診斷有較好的敏感性和特異性,但對(duì)于急性發(fā)病或生命體征不平穩(wěn)的患者,或在無法進(jìn)行MRI 檢查的國(guó)家或地區(qū)難以實(shí)現(xiàn),因此英國(guó)學(xué)者在2018年提出愛丁堡診斷標(biāo)準(zhǔn)(表2),該標(biāo)準(zhǔn)以攜帶ApoEε4 基因、頭顱CT中蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)和指狀出血征象為評(píng)價(jià)指標(biāo):若3 個(gè)指標(biāo)均為陰性,則診斷為CAA 的概率<7%,除外CAA 診斷的敏感性為100%(95%CI88% ~100%);若存在 SAH 或 ApoEε4 基因,其診斷 CAA 的概率為44% ~64%;若 SAH 合并 ApoEε4 基因或指狀出血,其診斷CAA 的特異性為96%(95%CI78% ~100%)。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)納入基因和簡(jiǎn)單的影像學(xué)檢查結(jié)果,從另一個(gè)角度理解CAA 的發(fā)病機(jī)制,但該診斷標(biāo)準(zhǔn)來源于癥狀重、早期預(yù)后差的腦葉出血患者,是否適合輕型腦葉出血患者尚不清楚,此外,ApoE 基因的檢測(cè)存在費(fèi)用相對(duì)較高、報(bào)告時(shí)間長(zhǎng)等缺陷,且這一標(biāo)準(zhǔn)與波士頓標(biāo)準(zhǔn)的一致性仍有待探究。
表1 CAA 相關(guān)腦出血波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變
表2 CAA 相關(guān)腦出血愛丁堡診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]
既往對(duì)CAA 的認(rèn)識(shí)主要集中在出血性表現(xiàn),包括腦葉出血、腦微出血、凸面 SAH、cSS 和TFNE,近來越來越多的證據(jù)提示,包括腦白質(zhì)高信號(hào)、微梗死、血管周圍間隙擴(kuò)大、認(rèn)知障礙和CAA-ri 的非出血性表現(xiàn)在CAA 的病理生理過程中同樣重要。
以腦白質(zhì)高信號(hào)為主要特征的缺血性病變貫穿CAA 病程的始終[11],是臨床前期的遺傳性阿爾茲海默病和遺傳性CAA 的核心特征之一[12-13],對(duì)CAA 早期病程具有較好的提示作用。 CAA 患者的腦白質(zhì)高信號(hào)分布以腦后部為主[14],與CAA 病理改變多累及枕葉一致。 研究提示,CAA 多見皮層下多灶分布的點(diǎn)狀白質(zhì)高信號(hào)病灶,而高血壓性小血管病多表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)白質(zhì)高信號(hào)[15]。
血管周圍間隙擴(kuò)大是另一項(xiàng)重要的腦小血管病影像標(biāo)志物,CAA 患者擴(kuò)大的血管周圍間隙多分布于半卵圓中心。 將半卵圓中心重度擴(kuò)大的血管周圍間隙納入波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)后可將其診斷敏感性提升至92.3%[16]?;谏鲜霭l(fā)現(xiàn),2018 年國(guó)際CAA 大會(huì)提出CAA 波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)2.0 試行版,這一診斷標(biāo)準(zhǔn)拓寬了對(duì)CAA臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的認(rèn)識(shí),不再局限于腦出血和出血性影像標(biāo)志物;其中,診斷CAA 的年齡放寬至50 歲以上,臨床表現(xiàn)中新增了TFNE 和認(rèn)知障礙,影像學(xué)表現(xiàn)中除經(jīng)典的腦葉出血、腦微出血和cSS 外,肯定了半卵圓中心重度擴(kuò)大的血管周圍間隙和多灶狀分布的腦白質(zhì)高信號(hào)對(duì)CAA 診斷的支持作用,以提高診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性,并刪除了“可能的CAA”這一診斷分類,以提高特異性。 2.0 版診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未正式發(fā)布。 但這一診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在一定局限性,如僅在癥狀性患者中進(jìn)行驗(yàn)證而無基于人群的樣本支撐、存在深部微出血的腦出血患者樣本量有限、尸檢(金標(biāo)準(zhǔn))病例數(shù)量有限。
CAA-ri 是CAA 相對(duì)少見的病理類型,對(duì)激素治療反應(yīng)較好,因此早期識(shí)別具有重要意義。 根據(jù)病理類型可以將CAA-ri 分為炎癥性CAA(血管性Aβ 合并血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn))和Aβ 相關(guān)血管炎(血管性Aβ合并血管透壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn))兩種亞型[17]。 2011 年首次提出的CAA-ri 診斷標(biāo)準(zhǔn)分為確診的CAA-ri 和很可能的CAA-ri[18];2016 年修訂版本新增可能的CAA-ri這一診斷,并對(duì)臨床和影像學(xué)表現(xiàn)及特征進(jìn)一步細(xì)化[19](表3)。
表3 CAA-ri 診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016)[18-19]
首先,CAA 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)均來自于西方患者隊(duì)列的研究,尚缺乏在東方人群中進(jìn)行的臨床-病理對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)其在我國(guó)患者中應(yīng)用的敏感性和特異性;其次,東方人群的腦小血管病疾病負(fù)擔(dān)顯著高于西方人群,尤其是高血壓的高患病率使得深部和腦葉多發(fā)微出血灶(混合性微出血)共存的比例在東方人群中明顯升高[20],為臨床診斷CAA 帶來了難度;第三,目前CAA 臨床診斷仍依賴于基因和影像學(xué)檢查,而可以反映CAA 早期病理生理改變的淀粉樣、tau 蛋白正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)和腦脊液、外周血生物標(biāo)志物在CAA 診斷中的應(yīng)用尚不明確,有待未來進(jìn)一步研究。
CAA 的診斷在臨床中有重要意義,一方面,對(duì)需要進(jìn)行抗栓治療患者的臨床決策起一定作用;另一方面,精確的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以為CAA 患者的預(yù)后判斷及其相關(guān)臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。 越來越多的生物和影像標(biāo)志物使得診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性和敏感性不斷提升,但目前也存在對(duì)CAA 認(rèn)識(shí)不足、診斷不規(guī)范、缺乏國(guó)內(nèi)大規(guī)模隊(duì)列研究的現(xiàn)狀,有待進(jìn)一步研究。