吳新婷，卞偉妮，鄭玲芳，常 盼，何 薇，賈 南

(1.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院新生兒科，陜西 西安710038； 2.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710038； 3.西安醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系，陜西 西安710038)

新生兒缺氧缺血性腦病(neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy，NHIE)是指圍生期胎兒腦組織供氧、供血不足，進(jìn)而造成腦組織彌散性損害[1-2]。該病以缺血缺氧為核心，隨后可造成腦細(xì)胞代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，最終出現(xiàn)腦水腫、腦組織壞死及顱內(nèi)出血等病理改變[3-4]。既往研究結(jié)果顯示，NHIE后神經(jīng)元的死亡主要發(fā)生在缺血缺氧后幾小時(shí)或幾日內(nèi)，為臨床早期干預(yù)提供了較好的緩沖期[5]。因此，針對NHIE應(yīng)做到早診斷、早治療，這樣可有效避免因神經(jīng)元不可逆損傷帶來的危害?，F(xiàn)臨床針對NHIE的治療尚無特異性方案，多以改善患兒臨床癥狀、阻止疾病進(jìn)展為主。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是一種神經(jīng)營養(yǎng)增強(qiáng)劑，提取自豬腦，具有修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并延緩神經(jīng)退化等功效[6]；其用于治療NHIE可獲得一定的療效，但也有部分患兒經(jīng)該藥治療后效果一般。胞二磷膽堿為腦細(xì)胞激活劑，具有改善腦循環(huán)、促進(jìn)腦細(xì)胞代謝的作用[7]?，F(xiàn)臨床有關(guān)胞二磷膽堿聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療NHIE的相關(guān)報(bào)道尚不十分多見，本研究就此展開探討。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年3月至2019年3月西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的NHIE患兒114例，本次研究已獲取醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的NHIE相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)患兒及家屬知情本研究且簽署同意書；(3)在產(chǎn)程中有明顯的窒息缺氧情況，或具有胎兒宮內(nèi)窘迫嚴(yán)重表現(xiàn)；(4)出生后1 d內(nèi)經(jīng)磁共振成像檢查證實(shí)為中度NHIE。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并宮內(nèi)感染、先天畸形者；(2)新生兒母親合并各類妊娠期并發(fā)癥者；(3)合并心腦肝腎等重要臟器發(fā)育不良者；(4)顱內(nèi)出血、電解質(zhì)紊亂者；(5)合并血液系統(tǒng)疾病者；(6)既往使用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、胞二磷膽堿治療者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為研究組(n=57)、對照組(n=57)。對照組患兒中，女性27例，男性30例；年齡1～9個(gè)月，平均(4.6±0.8)個(gè)月；胎齡36～39周，平均(37.58±1.16)周；體重1 800～2 500 g，平均(2 236±61.89)g。研究組患兒中，男性32例，女性25例；年齡1～8個(gè)月，平均(4.1±0.9)個(gè)月；胎齡36～41周，平均(37.69±1.38)周；體重1 900～2 700 g，平均(2 252±73.92)g。兩組患兒的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

所有患兒均給予低流量氧療，降低顱內(nèi)壓，常規(guī)控制驚厥，糾正水、電解質(zhì)及酸堿失衡和消除腦干癥狀等常規(guī)基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患兒給予注射用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(規(guī)格：40 mg)20 mg，溶于10%葡萄糖注射液30 ml中，靜脈滴注30 min，1日1次。研究組患兒在對照組的基礎(chǔ)上加用胞二磷膽堿注射液(規(guī)格：2 ml∶0.25 g)1 ml，溶于10%葡萄糖注射液30 ml中，靜脈滴注30 min，1日1次。兩組患兒均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)記錄兩組患兒治療2周后的臨床療效。(2)記錄兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。(3)抽取患兒治療前、治療2周后肘靜脈血3 ml，經(jīng)離心半徑12 cm，4 100 r/min離心8 min，分離待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、胰島素生長因子1(IGF-1)、Tau 蛋白(Tau)和脂聯(lián)素(APN)水平，嚴(yán)格遵守購自北京望爾生物技術(shù)有限公司試劑盒(生產(chǎn)批號(hào)：20160512、20160922)的說明書進(jìn)行操作。(4)治療結(jié)束后采用復(fù)查的方式隨訪90 d，于治療前、末次隨訪時(shí)采用智力發(fā)育指數(shù)(mental development index，MDI)[9]、運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(psychomotordevelopment index，PDI)[10]評價(jià)兩組患兒智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育狀況。MDI包括語言探索能力、適應(yīng)能力兩方面，總分為100分，分值越高說明智力發(fā)育情況越好。PDI包括精細(xì)運(yùn)動(dòng)、粗大運(yùn)動(dòng)及平衡協(xié)調(diào)能力，總分為100分，分值越高說明運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況越好。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：患兒呼吸恢復(fù)正常，無驚厥發(fā)作，雙側(cè)瞳孔對光反射靈敏且等圓等大，意識(shí)清晰，肌張力正常，可引出吮吸反射和擁抱反射；有效：患兒呼吸平穩(wěn)，能引出吮吸反射和擁抱反射，意識(shí)有所改善，驚厥發(fā)作減輕，肌張力改善；無效：患兒臨床癥狀未見改善甚至加重[11]。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

研究組患兒治療2周后的臨床總有效率為80.70%(46/57)，明顯高于對照組的59.65%(34/57)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 兩組患兒治療前后相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)水平比較

兩組患兒治療前血清MMP-9、IGF-1、Tau及APN水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒治療2周后的MMP-9、Tau水平較治療前明顯降低，IGF-1、APN水平較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組患兒治療2周后的MMP-9、Tau水平與對照組相比明顯更低，而IGF-1、APN水平與對照組相比明顯更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of related serological indexes between two groups

2.3 兩組患兒治療前后MDI評分、PDI評分比較

兩組患兒治療前MDI評分、PDI評分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒末次隨訪時(shí)MDI評分、PDI評分均較治療前明顯升高，且研究組患兒與對照組相比明顯更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后MDI評分、PDI評分比較分)Tab 3 Comparison of MDI and PDI scores between

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組患兒出現(xiàn)皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%(3/57)；研究組患兒出現(xiàn)發(fā)熱2例，皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.02%(4/57)；兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.152，P=0.696)。

3 討論

NHIE主要是指嚴(yán)重窒息的足月新生兒，缺氧、早產(chǎn)、高溫及宮內(nèi)感染等多種因素均可引起圍生期的窒息或缺氧，引起新生兒腦部供血、供氧不足，腦組織有氧代謝與能量代謝受到損傷后，氧自由基大量產(chǎn)生，從而激發(fā)炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸異常表達(dá)及循環(huán)障礙等，損傷患兒神經(jīng)功能，可發(fā)生多種永久性神經(jīng)功能缺陷，如痙攣性癱瘓、智力低下和癲癇等[12-13]。因此，NHIE的治療除了常規(guī)的降低顱內(nèi)壓、控制驚厥外，還應(yīng)給予促神經(jīng)細(xì)胞生長類藥物治療，以保證腦的營養(yǎng)和灌注，從而促進(jìn)腦神經(jīng)修復(fù)，預(yù)防繼發(fā)性腦損傷。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉具有神經(jīng)營養(yǎng)因子樣活性，其促進(jìn)神經(jīng)軸突再生的功能已得到證實(shí)[14]。由于NHIE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一的用藥治療無法迅速緩解臨床癥狀，療效有待提升。胞二磷膽堿為磷脂酰膽堿前體，是合成卵磷脂的輔酶，亦是臨床常用于治療NHIE的藥物之一[15]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患兒治療2周后的臨床總有效率、智力發(fā)育及運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況均優(yōu)于對照組，提示胞二磷膽堿聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療NHIE，可有效阻止疾病進(jìn)展，促進(jìn)患兒智力發(fā)育及運(yùn)動(dòng)能力發(fā)育，進(jìn)一步提高治療效果。究其原因，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉可通過與神經(jīng)膜細(xì)胞結(jié)合，改善細(xì)胞膜酶的活性，穩(wěn)定細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，減輕神經(jīng)元損傷；還可通過恢復(fù)細(xì)胞Ca2+/Mg2+-ATP酶、Na+/K+-ATP酶活性，促進(jìn)NHIE時(shí)受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞代謝[16-17]。胞二磷膽堿阻止NHIE疾病進(jìn)展的主要機(jī)制在于以下幾點(diǎn)：胞二磷膽堿作為磷脂酰膽堿前體，可有效維持大腦皮層的生理興奮性，使患兒逐漸蘇醒并維持清醒狀態(tài)；胞二磷膽堿作為卵磷脂的輔酶，可促進(jìn)腦必需物質(zhì)卵磷脂的合成，發(fā)揮恢復(fù)腦功能、穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用；胞二磷膽堿還具有調(diào)節(jié)腦血管運(yùn)動(dòng)能力的作用，可增強(qiáng)腦血管的張力，降低腦血管阻力，使腦血管呈適度的舒張狀態(tài)[18-20]。MMP-9對神經(jīng)系統(tǒng)的作用和影響十分廣泛，可分解和破壞內(nèi)皮細(xì)胞膜。既往研究結(jié)果證實(shí)，NHIE患兒中MMP-9處于高水平，可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致血-腦脊液屏障被破壞，進(jìn)而加重血管源性腦水腫直至腦神經(jīng)損傷。IGF-1在神經(jīng)元細(xì)胞的增殖及分化、神經(jīng)功能的調(diào)控中均發(fā)揮重要作用；Tau是參與腦組織中軸突細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)形成的蛋白，當(dāng)機(jī)體腦組織受損時(shí)，可引起Tau大量釋放，通過腦脊液以及損傷的血-腦脊液屏障進(jìn)入血液循環(huán)；APN可促進(jìn)血管一氧化氮、內(nèi)皮舒張的增加，從而有效改善腦部血流量。本研究中，兩組患兒治療2周后MMP-9、Tau較治療前明顯降低，IGF-1、APN水平較治療前明顯升高，且研究組患兒以上各指標(biāo)改善效果更佳，說明胞二磷膽堿聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療NHIE療效顯著。相比其他藥物治療單純改善癥狀，胞二磷膽堿聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉可以最大限度修復(fù)受損神經(jīng)，調(diào)節(jié)血清相關(guān)因子，有效促進(jìn)腦部血管重塑，增加患兒腦部供血，減輕患兒的氧化應(yīng)激及炎癥損傷，進(jìn)而促進(jìn)患兒智力及運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育，提高治療效果。另外，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見聯(lián)合用藥安全性較好。主要是因?yàn)樯鲜?種藥物本身毒性作用較小，引起的機(jī)體不良反應(yīng)程度較輕。

綜上所述，胞二磷膽堿聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉

治療NHIE的療效確切，可有效改善患兒智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育狀況，改善血清MMP-9、Tau、IGF-1及APN水平，且用藥安全性較好，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。