程 遙，王景紅，夏 坤，蔣季明，周惠萍

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100102)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指在治療過程中由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害，或肝臟對(duì)藥物及其代謝物發(fā)生過敏反應(yīng)所致的疾病[1]。本研究通過對(duì)656例DILI患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，對(duì)造成DILI的藥物進(jìn)行相關(guān)研究和探討，以助于預(yù)防、及時(shí)識(shí)別DILI，減少DILI的發(fā)生。

1 資料與方法

從醫(yī)院信息系統(tǒng)中提取2010年1月至2019年6月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)診斷為DILI的656例住院患者的信息，建立我院既往DILI患者用藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜集到的信息進(jìn)行回顧性調(diào)查分析；以藥品說明書為依據(jù)，對(duì)法規(guī)、權(quán)威書籍以及文獻(xiàn)進(jìn)行信息整理，梳理和總結(jié)可能導(dǎo)致DILI的藥品，并對(duì)發(fā)生DILI患者的性別、涉及科室、原發(fā)疾病、可疑藥物及用藥史等進(jìn)行總結(jié)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

656例發(fā)生DILI的患者中，男性387例(占59.0%)，女性269例(占41.0%)，男性多于女性；其中，ICU 12例，創(chuàng)傷一科3例，風(fēng)濕病科85例，婦科10例，肛腸科7例，骨關(guān)節(jié)二科4例，骨關(guān)節(jié)三科5例，骨關(guān)節(jié)四科6例，骨關(guān)節(jié)一科5例，骨傷綜合科7例，呼吸科12例，急診科21例，脊柱二科4例，脊柱一科8例，康復(fù)一科6例，脾胃病科15例，腎病內(nèi)分泌科86例，外二科4例，外一科272例，心血管內(nèi)科20例，針灸科11例，腫瘤科53例；中西藥聯(lián)合應(yīng)用的患者共600例(占91.5%)，單獨(dú)使用西藥的患者共56例(占8.5%)。

2.2 患者的原發(fā)疾病分布

病例數(shù)排序居前5位的原發(fā)疾病分別為感染性疾病、皮膚病、胃病、心血管疾病和風(fēng)濕病，見表1。

表1 656例DILI患者的原發(fā)疾病分布Tab 1 Distribution of primary disease in 656 patients with DILI

2.3 引起DILI的可疑藥物

許多藥物可以引起DILI。本研究中，引起DILI的中藥飲片共57種，中成藥共37種，西藥共109種。多數(shù)DILI通常是由于聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上藥物引起的，其中，西藥聯(lián)合用藥中2種或2種以上抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用引發(fā)DILI 12例；中西藥聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上藥物(中藥+抗菌藥物、中藥+抗結(jié)核藥、中藥+抗腫瘤藥+鎮(zhèn)痛藥、中藥+抗糖尿病藥、中藥+抗菌藥物+解熱鎮(zhèn)痛藥以及中藥湯劑+中成藥+抗菌藥物等)引發(fā)DILI 600例。引起DILI的可疑中草藥分布見表2；引起DILI的可疑中成藥分布見表3；引起DILI的可疑西藥分布見表4。

表4 引起DILI的可疑西藥分布Tab 4 Distribution of suspicious Western medicine causing DILI

表2 引起DILI的可疑中草藥分布Tab 2 Distribution of suspicious Chinese herbal medicine causing DILI

表3 引起DILI的可疑中成藥分布Tab 3 Distribution of suspicious Chinese patent medicine causing DILI

3 討論

肝臟為藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。近年來，隨著臨床用藥種類和聯(lián)合用藥治療的增多，DILI的發(fā)生率也在逐年升高[2]。主要的原因?yàn)?，DILI發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和疾病的隱匿性，往往導(dǎo)致其在藥品上市前的臨床試驗(yàn)中不能完全被發(fā)現(xiàn)，而是在藥品大量用于臨床后才逐漸顯現(xiàn)出來[3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，DILI已成為全球死亡原因的第5位，對(duì)用藥患者的健康造成了極大的威脅[4]。隨著全球DILI相關(guān)報(bào)道逐年增多，其社會(huì)關(guān)注度不斷提高，藥物安全使用倍受重視，DILI的臨床研究成為了非感染性肝病中的研究熱點(diǎn)之一[5-6]。流行病學(xué)資料顯示，DILI在發(fā)達(dá)國(guó)家人口中的發(fā)病率可達(dá)1/100 000至20/10 000[7-8]；在我國(guó)，DILI的年發(fā)病率約為92.95/100 000，總死亡率為8.59%[9]。

3.1 DILI與患者性別的關(guān)系

本研究收集的656例DILI患者中，男性患者占59.0%(387例)，女性患者占41.0%(269例)，與國(guó)外的研究結(jié)果不一致[10]。國(guó)外研究結(jié)果認(rèn)為，女性對(duì)于藥物的敏感性要高于男性，因此，女性發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)也高于男性?？紤]主要是由于本研究樣本數(shù)量有限，故不能代表整體人群情況。

3.2 DILI與科室的關(guān)系

本研究中，外一科、風(fēng)濕科和腫瘤科病例數(shù)排序居前3位。外一科收治患者的疾病特點(diǎn)以手術(shù)和感染為主，用藥多以抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用為主。風(fēng)濕科收治的患者多為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及免疫系統(tǒng)疾病，多中西藥聯(lián)合應(yīng)用，多使用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及中藥湯劑與中藥注射劑聯(lián)合應(yīng)用，加大了肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也不排除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病外的并發(fā)癥累及到肝臟。腫瘤科的患者由于疾病的特點(diǎn)及并發(fā)癥較多，用藥比較復(fù)雜，涉及抗菌藥物、心血管系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥和化療藥等?？鼓[瘤藥在殺傷惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也有損害。多種抗腫瘤藥均可致肝損傷，可引起肝細(xì)胞的損傷、變性和壞死以及膽汁淤積，甚至誘發(fā)肝衰竭?？鼓[瘤中藥注射劑所致的肝損傷應(yīng)引起臨床醫(yī)務(wù)工作者的重視。抗腫瘤中藥的化學(xué)成分復(fù)雜，目前尚未完全明確，大多含有毒性成分，其安全性、有效性多基于經(jīng)驗(yàn)，缺乏臨床對(duì)照試驗(yàn)。

3.3 DILI與患者原發(fā)疾病的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，感染性疾病、皮膚病、胃腸病、心血管疾病及風(fēng)濕病的用藥致DILI病例數(shù)排序居前5位。感染性疾病多以抗菌藥物的使用為主，皮膚病常用藥多以口服中成藥、中藥湯劑及外用為主。中成藥及中藥湯劑中多含有導(dǎo)致DILI的成分，不良反應(yīng)發(fā)生率高。脾胃病科質(zhì)子泵抑制劑的使用較為常見，質(zhì)子泵抑制劑的肝毒性一般不會(huì)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注，其藥品說明書中“不良反應(yīng)”項(xiàng)下有血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高的提示。本研究中，奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑發(fā)生的DILI均有上報(bào)，提示臨床醫(yī)師重視質(zhì)子泵抑制劑的肝毒性。臨床應(yīng)合理使用質(zhì)子泵抑制劑，對(duì)于一般消化性潰瘍等疾病，不建議大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用。腦血管疾病用藥引起肝損傷較多，原因是患該類疾病的多為老年患者，存在長(zhǎng)期多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的問題，且其代謝能力減弱而致藥物蓄積中毒。

3.4 DILI與藥物的關(guān)系

在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，引起肝損傷的藥物主要為非甾體類抗炎藥、抗菌藥物、中草藥和膳食補(bǔ)充劑[11]。尤其是草藥和膳食補(bǔ)充劑的潛在肝毒性越來越受到重視，美國(guó)和冰島均報(bào)道，草藥和膳食補(bǔ)充劑約占DILI病因的16%[12]。在我國(guó)，引起肝損傷的藥物則主要為中草藥及中成藥、抗感染藥、抗腫瘤藥、激素類藥物、心血管系統(tǒng)用藥以及非甾體抗炎藥等[13]。尤其我院作為中醫(yī)醫(yī)院，中草藥及中成藥的使用占有很大比例，因此，中藥肝毒性的問題應(yīng)得到重視。在我國(guó)，由于中草藥的不規(guī)范使用、藥物質(zhì)量不佳等原因，中藥致肝損傷的發(fā)生率逐漸升高，尤其是一些傳統(tǒng)認(rèn)為安全無毒的補(bǔ)益類中藥(如何首烏、補(bǔ)骨脂等)的肝損傷事件頻發(fā)，甚至導(dǎo)致患者死亡，引起了國(guó)內(nèi)外臨床工作者對(duì)中藥致肝損傷的高度關(guān)注。

本研究結(jié)果顯示，導(dǎo)致DILI的可疑中藥中，以含蒽醌類中藥引起DILI的病例數(shù)最多，主要涉及藥物包括何首烏及大黃，患者通常出現(xiàn)乏力、惡心、食欲缺乏、尿黃、皮膚及鞏膜黃染等癥狀。蒽醌類藥物主要通過肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化、破壞肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和代謝、肝臟代謝酶遺傳多態(tài)性或免疫損傷等造成肝臟受損。何首烏具有補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)和潤(rùn)腸通便的功效，其臨床應(yīng)用廣泛。首先，何首烏中含有的二苯乙烯類、蒽醌類等化合物可能會(huì)導(dǎo)致肝毒性，并且何首烏的同科植物毛脈寥和翼寥、薯蕷科植物黃藥子、頭花千金藤可能會(huì)被混作何首烏，其中黃藥子和頭花千金藤具有較明顯的肝毒性。因此，對(duì)特異質(zhì)人群而言，常規(guī)劑量的制首烏也可能導(dǎo)致肝損傷[14]。其次，何首烏炮制品質(zhì)參差不齊，現(xiàn)代簡(jiǎn)化的炮制手段摒棄了過去九蒸九曝制法，導(dǎo)致炮制不及或炮制太過，均可造成不同程度的肝損傷。大黃作為常用的刺激性瀉藥，在便秘的老年人中應(yīng)用甚廣，多數(shù)長(zhǎng)期便秘的患者通過大黃來治療便秘癥狀。中小劑量的大黃有利膽、退黃、瀉下的作用，如果療程過長(zhǎng)、劑量過大，則可引起膽紅素代謝障礙[15]。便秘患者長(zhǎng)期用藥是大黃引起DILI的重要原因。含萜類成分中藥引起DILI的病例數(shù)居第2位，主要涉及中藥雷公藤。雷公藤是治療風(fēng)濕類疾病及腎病的常用藥，風(fēng)濕類疾病及腎病患者需要長(zhǎng)期用藥的特性導(dǎo)致雷公藤代謝成分在體內(nèi)蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致DILI的發(fā)生。

引起DILI的中成藥中，以活血祛瘀類及安神類藥物居多。我院是一家以中醫(yī)骨傷科為重點(diǎn)、其他學(xué)科同步發(fā)展的醫(yī)院，因此，骨傷科用藥占主導(dǎo)地位，相應(yīng)的骨傷科用藥發(fā)生DILI的概率要高于其他科室用藥。此外，由于老年患者及壓力大的青年患者失眠情況突出，因此，安神藥使用比例增大。除了藥物本身含有肝毒性成分外，中成藥的制劑工藝、劑型及給藥方式都是可能引起DILI的原因。例如，一些制劑的制備工藝包括藥材前處理、分離純化和濃縮干燥等，不恰當(dāng)?shù)闹苽溥^程與藥物毒性密切相關(guān)。此外，藥物肝毒性的大小還與其經(jīng)過肝臟代謝的藥物量及快慢有關(guān)，口服藥物由于首過效應(yīng)可導(dǎo)致肝臟中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的損傷。制劑中的藥用輔料也與制劑的肝毒性相關(guān)，不排除個(gè)別DILI是輔料成分的肝毒性所致。人為因素也是造成DILI的重要原因[16]。中成藥的使用均應(yīng)注意辨證，而一些中醫(yī)基礎(chǔ)相對(duì)薄弱的臨床中醫(yī)師甚至是西醫(yī)師不辨證開藥也是造成DILI的因素。

引起DILI的西藥中，以抗菌藥物和化療藥居多。抗菌藥物在住院患者中的使用率居高不下，涉及臨床各個(gè)科室，而高使用率和不合理用藥可能是其導(dǎo)致DILI的重要原因。腫瘤患者住院周期比較長(zhǎng)，且本身免疫功能較差，對(duì)藥物代謝能力較正常人弱，這可能為化療藥容易引起DILI的原因。

“是藥三分毒”，無論是中藥還是西藥，其都具有雙重作用，即在發(fā)揮藥效的同時(shí)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)。應(yīng)正視、重視中藥的肝毒性問題，既不能過度強(qiáng)調(diào)其安全性而濫用，也不可因其毒性而全面否定，應(yīng)辨證地去認(rèn)識(shí)和應(yīng)用，切不可因畏其毒而“因噎廢食”；而對(duì)于某些無毒藥物所造成的中毒現(xiàn)象，多為應(yīng)用不當(dāng)所致，經(jīng)合理、科學(xué)應(yīng)用可完全避免毒性反應(yīng)發(fā)生。

此外，作為中醫(yī)醫(yī)院，我院疾病的治療離不開中西藥聯(lián)合應(yīng)用。DILI的發(fā)生多與2種或2種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)，一些藥物可能對(duì)藥物代謝酶產(chǎn)生抑制作用，從而對(duì)合用藥物在肝臟的代謝產(chǎn)生影響，導(dǎo)致藥物在肝臟的蓄積，進(jìn)而加重肝損傷的發(fā)生。通過對(duì)搜集的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致DILI的藥物中，中藥飲片有57種，主要包括含有蒽醌類、揮發(fā)油、生物堿、萜類、重金屬及毒蛋白類成分的藥品。導(dǎo)致DILI的中成藥(包括中藥注射劑)有37種，主要涉及內(nèi)科用藥?kù)铕鰟?、解表劑、安神劑、瀉下劑以及骨傷科用藥活血化瘀劑等。導(dǎo)致DILI的西藥有109種，涉及抗菌藥物、抗腫瘤藥、心血管系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥和解熱鎮(zhèn)痛藥等。中西藥聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致DILI的發(fā)生率為90.5%。目前，DILI的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，臨床上應(yīng)盡量避免聯(lián)合應(yīng)用具有導(dǎo)致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的藥物，尤其是對(duì)于既往有肝病史的患者，在用藥選擇上應(yīng)注意藥物本身或聯(lián)合用藥對(duì)肝臟的影響。

總之，DILI防治的關(guān)鍵在于預(yù)防。臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)DILI具有清楚的認(rèn)識(shí)，在用藥前需認(rèn)真詳細(xì)詢問患者病史，并嚴(yán)格根據(jù)患者病情需要及藥品說明書進(jìn)行處方用藥，盡力避免應(yīng)用或大劑量應(yīng)用易致DILI的藥物。同時(shí)，積極開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，只有早發(fā)現(xiàn)才能更好地治療，降低肝損傷的危害。