王明媚，馬建麗，王心慧，衛(wèi)晉菲，李 莎，許玉蓮

(解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心藥劑藥理科，北京 100048)

貝伐珠單抗注射液是目前臨床應(yīng)用較成熟的單克隆抗體抗腫瘤藥，該藥通過(guò)特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，抑制VEGF活性，使腫瘤血管生成受阻[1]。目前，貝伐珠單抗注射液多采用聯(lián)合用藥的形式用于治療結(jié)直腸癌、非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌及胃癌、乳腺癌等[2]。貝伐珠單抗注射液毒性較低，雖為靶向藥物但作用靶點(diǎn)多，應(yīng)用面相對(duì)于其他抗體類靶向藥物更廣，但需要引起重視的是，其作用易影響正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，應(yīng)用過(guò)多、濫用會(huì)導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)。近年來(lái)，貝伐珠單抗注射液致ADR的報(bào)道日趨增多。為深入分析貝伐珠單抗注射液致ADR發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，本研究收集解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心(以下簡(jiǎn)稱“我院”)貝伐珠單抗注射液致ADR的臨床資料進(jìn)行歸納總結(jié)，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2016年9月至2019年12月我院使用貝伐珠單抗注射液治療的患者。貝伐珠單抗注射液，羅氏制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mg(4 ml)，使用時(shí)以0.9%氯化鈉注射液稀釋至所需給藥容積，常用劑量范圍為4～7.5 mg/kg。

1.2 方法

首先，依據(jù)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組織(eastern cooperative oncology group，ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者治療前的體能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)分，體能狀態(tài)較好即ECOG評(píng)分≤2分的患者納入收集范圍。第二，調(diào)取ECOG評(píng)分≤2分患者的全部病歷，ADR信息記錄完整的納入本次歸納分析。第三，對(duì)患者性別、年齡、原患疾病、ADR發(fā)生率、ADR種類以及ADR嚴(yán)重程度分級(jí)等進(jìn)行歸納分析，并將ADR種類區(qū)分為兩大類：(1)貝伐珠單抗注射液藥品說(shuō)明書中提及的所有ADR；(2)剔除其他合用化療藥因素，高度懷疑與貝伐珠單抗注射液相關(guān)的ADR，包括血管毒性中的出血、血栓和高血壓，腎臟和泌尿系統(tǒng)毒性中的蛋白尿，胃腸道毒性中的胃腸道穿孔、腹痛、便秘腹瀉以及其他毒性中的過(guò)敏和傷口愈合困難等。ADR嚴(yán)重程度分級(jí)按照《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)4.0》(national cancer institute common terminology criteria for adverse events，NCI-CTCAE)v4.0版本進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

相關(guān)需要統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，不同性別患者間ADR發(fā)生率差異比較，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本資料

納入本次歸納分析的患者共117例，其中男性患者65例，女性患者52例；均根據(jù)患者病情制訂了相應(yīng)的貝伐珠單抗注射液用藥方案；根據(jù)患者實(shí)際情況，107例的給藥途徑為靜脈滴注，7例為腹腔灌注，3例為胸腔灌注；患者年齡為10～86歲，中位年齡為60.4歲；患者原患疾病以肺癌和結(jié)直腸癌為主，分別為40例和21例，見(jiàn)表1。

表1 患者原患疾病分布Tab 1 Distribution of primary disease

2.2 患者年齡、性別與ADR的關(guān)系

117例患者中，發(fā)生貝伐珠單抗注射液藥品說(shuō)明書中提及的所有ADR的患者共75例，發(fā)生率為64.10%，年齡主要集中于>50歲。其中，男性患者40例，藥品說(shuō)明書中提及ADR發(fā)生率為61.54%(40例/65例)；女性患者35例，藥品說(shuō)明書中提及ADR發(fā)生率為67.31%(35例/52例)，不同性別患者間藥品說(shuō)明書中提及ADR發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.418，P>0.05)。發(fā)生藥品說(shuō)明書中提及ADR的患者年齡、性別分布見(jiàn)表2。

表2 發(fā)生藥品說(shuō)明書中提及ADR的患者年齡、性別分布Tab 2 Distribution of gender and age of patients with ADR mentioned in the instructions

發(fā)生高度懷疑與貝伐珠單抗注射液相關(guān)ADR的患者共39例，其中男性患者21例，高度懷疑與貝伐珠單抗注射液相關(guān)ADR發(fā)生率為32.31%(21例/65例)；女性患者18例，高度懷疑與貝伐珠單抗注射液相關(guān)ADR發(fā)生率為34.62%(18例/52例)，不同性別患者間高度懷疑與貝伐珠單抗注射液相關(guān)ADR發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.069，P>0.05)。高度懷疑與貝伐珠單抗注射液相關(guān)的ADR中患者年齡、性別分布見(jiàn)表3。

表3 高度懷疑與貝伐珠單抗注射液相關(guān)的ADR中患者年齡、性別分布Tab 3 Distribution of gender and age of patients with highly suspected ADR induced by bevacizumab injection

2.3 ADR的分類與分級(jí)

根據(jù)NCI-CTCAE v4.0的分類與分級(jí)，117例患者中，高度懷疑與貝伐珠單抗注射液相關(guān)的ADR主要有高血壓(18例，發(fā)生率為15.38%)、胃腸道毒性(15例，發(fā)生率為12.82%)、免疫系統(tǒng)毒性(7例，發(fā)生率為5.98%)、出血(6例，發(fā)生率為5.13%)和蛋白尿(2例，發(fā)生率為1.71%)，見(jiàn)表4。

表4 高度懷疑與貝伐珠單抗注射液相關(guān)的ADR發(fā)生情況(例)Tab 4 Occurrence of highly suspected ADR induced by bevacizumab injection(cases)

藥品說(shuō)明書中提及的其他ADR以血液系統(tǒng)毒性最為常見(jiàn)，其次為胃腸道毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，見(jiàn)表5。

表5 藥品說(shuō)明書中提及的其他ADR發(fā)生情況(例)Tab 5 Occurrence of other ADR mentioned in the instructions(cases)

3 討論

2010年，貝伐珠單抗注射液在我國(guó)上市，其在我院主要用于肺癌(非小細(xì)胞肺癌)和結(jié)直腸癌的治療，用于其他實(shí)體瘤的治療多見(jiàn)于宮頸癌、乳腺癌及膠質(zhì)瘤等，在我國(guó)還有用于胃癌的相關(guān)研究[3]。但因上市時(shí)間不長(zhǎng)，臨床上對(duì)其ADR的了解較為有限。

3.1 高度懷疑與貝伐珠單抗注射液相關(guān)ADR的分析

3.1.1 高血壓：高血壓是貝伐珠單抗注射液常見(jiàn)的ADR，有報(bào)道其發(fā)生率約為8%～29%[4]，也有薈萃分析報(bào)道其發(fā)生率約為2.7%～32%[5]。其中3級(jí)以上嚴(yán)重高血壓的發(fā)生率約為11%，在貝伐珠單抗注射液聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的研究中，3級(jí)以上高血壓發(fā)生率為3%[6]。本研究中，共18例患者發(fā)生了高血壓，發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。第1次發(fā)生高血壓的患者13例，另外5例患者(1級(jí)1例，2級(jí)3例，3級(jí)1例)有高血壓病史，治療前已采取降壓措施。發(fā)生3級(jí)高血壓的患者分別予以厄貝沙坦氫氯噻嗪、硝苯地平治療，血壓可控。未觀察到明顯劑量、療程相關(guān)性及年齡相關(guān)性，且所有患者均密切監(jiān)測(cè)血壓，處置合理及時(shí)，說(shuō)明臨床上已充分重視該類ADR。貝伐珠單抗注射液引起高血壓的機(jī)制尚未完全明確，高血壓的發(fā)生可能具有劑量依賴性。有研究報(bào)道，VEGF可促進(jìn)前列環(huán)素(PGI2)及一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，貝伐珠單抗注射液抑制VEGF的活性，導(dǎo)致PGI2和NO產(chǎn)生減少。PGI2和NO是血管舒張劑，有穩(wěn)定血壓的作用，其減少會(huì)引發(fā)高血壓[7]。另有報(bào)道稱，貝伐珠單抗注射液可引起微循環(huán)的異常改變，導(dǎo)致高血壓[8]。臨床用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，若患者發(fā)生2級(jí)以上的高血壓，應(yīng)暫停貝伐珠單抗注射液并給予降壓治療，直至血壓(舒張壓/收縮壓)恢復(fù)至治療前水平或<150/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[9]；對(duì)于貝伐珠單抗注射液致高血壓的患者，臨床上采取常規(guī)方法降壓治療即可，若治療1個(gè)月后降壓效果不佳，或發(fā)生高血壓危象，須永久停用貝伐珠單抗注射液[10]。

3.1.2 出血：貝伐珠單抗注射液導(dǎo)致的出血主要有2類。一類為皮膚黏膜出血，常見(jiàn)的有1級(jí)鼻黏膜出血以及牙齦、陰道出血等[11]。Ⅲ期臨床研究(E4599研究)結(jié)果顯示，使用貝伐珠單抗注射液聯(lián)合鉑類藥物化療的患者3級(jí)以上鼻出血發(fā)生率為0.7%[12]。另一類為腫瘤性出血，常見(jiàn)的有結(jié)直腸癌患者的胃腸道出血(直腸出血、黑便)和非小細(xì)胞肺癌患者的咯血、肺出血。針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅳ期臨床研究(SAiL研究)結(jié)果顯示，使用貝伐珠單抗注射液聯(lián)合一線化療藥治療的患者咯血、肺出血發(fā)生率為7.9%，其中3級(jí)以上出血的發(fā)生率為0.6%[13]。本研究中，共有6例患者在治療過(guò)程中發(fā)生了出血，均為1、2級(jí)出血，皆為結(jié)直腸癌患者且皆有胃腸道出血，多數(shù)為便潛血陽(yáng)性，不排除為腸道黏膜出血。其中，1例患者同時(shí)伴有口腔黏膜出血，但考慮治療前即有口腔潰瘍，可能與貝伐珠單抗注射液關(guān)系不大；另有1例患者鼻腔出血。貝伐珠單抗注射液致出血的機(jī)制同樣與其抑制VEGF的活性有關(guān)，如導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂或發(fā)生血小板功能障礙等，這都會(huì)使血管易出血且干擾正常止血功能[3]。貝伐珠單抗注射液不可用于既往有出血史的腫瘤患者，正在使用抗凝血藥、抗炎藥及凝血功能障礙的患者慎用，用藥過(guò)程應(yīng)密切檢測(cè)血常規(guī)、凝血功能，如發(fā)生3、4級(jí)出血，須立即終止并永久停用貝伐珠單抗注射液。

3.1.3 蛋白尿：多數(shù)患者無(wú)癥狀表現(xiàn)，有文獻(xiàn)報(bào)道，貝伐珠單抗注射液致蛋白尿的總發(fā)生率約為0.7%～38%，3級(jí)蛋白尿發(fā)生率<3%，4級(jí)蛋白尿發(fā)生率<1%[13]。本研究中，僅2例患者出現(xiàn)1級(jí)蛋白尿檢測(cè)陽(yáng)性，且均同時(shí)伴有高血壓，提示有可能是患者體質(zhì)較差、腎功能不全所致。貝伐珠單抗注射液致蛋白尿的機(jī)制可能為用藥期間，腎小球臟層上皮細(xì)胞中VEGF活性降低致腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性增加，從而產(chǎn)生蛋白尿。一般根據(jù)24 h尿蛋白定量檢測(cè)結(jié)果，<2 g的患者定期檢測(cè)即可，無(wú)需停藥；>2 g的患者需暫停貝伐珠單抗注射液，下個(gè)療程前復(fù)查24 h尿蛋白定量；出現(xiàn)4級(jí)蛋白尿的患者，即認(rèn)為發(fā)生腎病綜合征，須立即終止使用并永久停用貝伐珠單抗注射液。

3.1.4 胃腸道穿孔：胃腸道穿孔是使用貝伐珠單抗注射液患者少見(jiàn)的ADR，貝伐珠單抗注射液聯(lián)合化療治療各類實(shí)體瘤時(shí)胃腸道穿孔的發(fā)生率為0.3%～11.4%[3]。本研究中未發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔現(xiàn)象，共有5例患者出現(xiàn)了腹部脹痛，已予以?shī)W美拉唑抑酸護(hù)胃治療；另有5例患者出現(xiàn)腹瀉，5例患者便秘，均為較輕微的胃腸道毒性。但需要高度重視該類ADR，胃腸道穿孔一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重，死亡率較高，其機(jī)制可能與貝伐珠單抗注射液對(duì)微循環(huán)的抑制有關(guān)，尤其是部分結(jié)直腸癌患者本身易發(fā)生器質(zhì)性病變，貝伐珠單抗注射液抑制病變的恢復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸道穿孔的發(fā)生，穿孔可發(fā)生于胃、小腸或結(jié)腸的任何一個(gè)部位。在貝伐珠單抗注射液治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的胃腸道反應(yīng)，高齡、腹腔炎癥、有胃腸道梗阻或穿孔史的患者，須慎用[13]。

3.1.5 其他與貝伐珠單抗注射液相關(guān)的ADR：其他與貝伐珠單抗注射液相關(guān)的ADR包括血栓、傷口愈合困難及過(guò)敏等。(1)腫瘤患者易發(fā)生血栓，藥品說(shuō)明書中指出，貝伐珠單抗注射液治療組患者的動(dòng)脈血栓栓塞事件(arterial thromboembolic events，ATE)發(fā)生率為3.8%，相比較而言，化療對(duì)照組患者的ATE發(fā)生率為1.7%；貝伐珠單抗注射液治療組患者的靜脈血栓栓塞事件(venous thromboembolic events，VTE)總發(fā)生率為2.8%～17.3%，化療對(duì)照組的VTE總發(fā)生率為3.2%～15.6%，提示貝伐珠單抗注射液有增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)貝伐珠單抗注射液治療非小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果顯示，血栓發(fā)生率為11.3%[14]。本研究中，有4例患者發(fā)生了VTE，但其入院時(shí)皆已表現(xiàn)為深靜脈血栓，無(wú)法判斷是否與貝伐珠單抗注射液有關(guān)。(2)VEGF參與組織修復(fù)和傷口愈合，貝伐珠單抗注射液影響VEGF活性，導(dǎo)致傷口愈合困難(主要指?jìng)诹验_(kāi)或延遲愈合)。藥品說(shuō)明書中指出，使用貝伐珠單抗注射液聯(lián)合化療的結(jié)直腸癌患者，若療程中進(jìn)行了手術(shù)，其傷口愈合困難發(fā)生率顯著高于對(duì)照組。一般需使用貝伐珠單抗注射液治療的手術(shù)患者，應(yīng)在傷口完全愈合后使用該藥，若療程中必須手術(shù)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)傷口愈合情況[15]。本研究中并未有患者出現(xiàn)傷口愈合困難。(3)貝伐珠單抗注射液存在潛在免疫原性，引起輸注過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率<3%[4]。藥品說(shuō)明書提醒，應(yīng)注意貝伐珠單抗注射液輸注時(shí)間的把握，發(fā)生過(guò)敏應(yīng)立即停止輸注。本研究中，疑似7例患者發(fā)生了過(guò)敏反應(yīng)，均為1—2級(jí)，表現(xiàn)為輸注中或結(jié)束后發(fā)熱，部分伴有寒顫，予以異丙嗪及地塞米松治療后好轉(zhuǎn)，過(guò)敏發(fā)生率略高。

3.2 藥品說(shuō)明書中提及的其他ADR

其他ADR如胃腸反應(yīng)(惡心、嘔吐)、外周感覺(jué)神經(jīng)病變、血液和淋巴系統(tǒng)毒性、嗜睡及乏力等，部分可能與貝伐珠單抗注射液相關(guān)，但多數(shù)屬于化療藥常見(jiàn)的或共有的ADR[16]。本研究中未發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)紊亂、充血性心力衰竭以及可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征等ADR。

4 結(jié)論

綜上分析，如處理得當(dāng)，絕大部分貝伐珠單抗注射液所致ADR是可逆、可控的，嚴(yán)重程度多為1—2級(jí)，且與常規(guī)化療藥的ADR重合度較低，聯(lián)合用藥較為安全。雖與某些化療藥比較，貝伐珠單抗注射液致高血壓、出血、蛋白尿、血栓和過(guò)敏的發(fā)生率更高，但權(quán)衡利弊后認(rèn)為，對(duì)于多數(shù)患者而言，使用貝伐珠單抗注射液的益處大于風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中發(fā)現(xiàn)的不足是部分醫(yī)師對(duì)于出血和蛋白尿的重視程度不夠，便(尿)常規(guī)檢查數(shù)據(jù)有部分缺失。提示臨床醫(yī)師應(yīng)熟知和重視貝伐珠單抗注射液常見(jiàn)的ADR，充分了解不同患者的病史及健康狀況，提倡個(gè)體化用藥，有效規(guī)避及監(jiān)測(cè)ADR，預(yù)防可能會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重后果的ADR[17-18]。臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身作用，積極深入臨床一線，配合醫(yī)師查錯(cuò)補(bǔ)漏，并進(jìn)行有效監(jiān)管，提高貝伐珠單抗注射液的合理應(yīng)用水平，做好患者的用藥教育及心理護(hù)理，使患者獲益[19]。