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子宮頸癌血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平表達(dá)與病理特征及預(yù)后的相關(guān)性分析

2020-08-05 08:47肖虹潘曉蕾趙麗穎謝苗
分子診斷與治療雜志 2020年7期
關(guān)鍵詞:脈管子宮頸癌淋巴結(jié)

肖虹 潘曉蕾 趙麗穎 謝苗

流行病學(xué)調(diào)查顯示,子宮頸癌患病人數(shù)居女性惡性腫瘤的第2位,我國每年新發(fā)病例約13萬,占全球發(fā)病總?cè)藬?shù)的28.0%,近年來其發(fā)病率呈明顯增長、年輕化趨勢[1-2]。子宮頸癌發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,目前研究已證實(shí),≥90.0%的子宮頸癌是由高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)持續(xù)感染所致[3],而高危型HPV持續(xù)感染會誘導(dǎo)HPV-E7蛋白表達(dá)上調(diào),激活致癌過程[4]。同時(shí),相關(guān)研究顯示,新生血管是實(shí)體腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ),可為腫瘤生長提供營養(yǎng)物質(zhì),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散[5],而CDl05作為實(shí)體惡性腫瘤新生血管標(biāo)志物,與腫瘤組織增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移具有一定關(guān)聯(lián)性[6]。人軟骨糖蛋白39(human cartilage glycoprotein 39,YKL-40)也已被證實(shí)在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞中呈異常高表達(dá)[7]。然而關(guān)于血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平對子宮頸癌患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值仍需相關(guān)循證支持。為此,本研究嘗試分析血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平在子宮頸癌患者中的表達(dá)及與病理特征、預(yù)后的相關(guān)性。詳情如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年4月至2018年4月本院120例子宮頸癌患者作為觀察組,另選取同期健康體檢者52例作為對照組。其中觀察組年齡45~68歲,平均50.91±2.59歲;體質(zhì)量45~61 kg,平均53.93±2.42 kg;腫瘤直徑2.5~4.9 cm,平均3.72±0.35 cm;病理類型:104例鱗癌,16例非鱗癌;組織分化程度:38例高分化,82例中低分化;TNM分期:76例Ⅰ~Ⅱ期;44例Ⅲ~Ⅳ期;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移38例;脈管浸潤50例;對照組:年齡43~65歲,平均51.33±2.70歲;體質(zhì)量44~60 kg,平均54.15±2.39 kg。兩組基本資料(年齡、體質(zhì)量)均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn):①觀察組均經(jīng)陰道鏡檢查或?qū)m頸活組織檢查病理切片證實(shí)為子宮頸癌;②對照組未出現(xiàn)陰道流血、陰道排液等子宮頸癌相關(guān)臨床表現(xiàn);③兩組臨床資料完整,患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①處于急性炎癥期或淋巴系統(tǒng)疾病者;②近1周有止血、抗纖溶或抗凝藥物使用史者;③合并肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者;④重度失語癥或精神行為異常者。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法

取3 mL空腹靜脈血,離心12 min,3 000 r/min,分離血清,采用酶標(biāo)儀以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平,儀器購自北京亞歐德鵬科技有限公司(型號:DP-6100),試劑盒購自北京榮志海達(dá)生物科技有限公司,批號:國械注進(jìn)20153403567,嚴(yán)格按照儀器、試劑盒說明書操作。

1.2.2 治療方法

觀察組均根據(jù)臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度等病理特征選擇合理、針對性治療方案。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平。②分析血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平與子宮頸癌病理特征(年齡、浸潤深度、病理類型、分化程度、腫瘤直徑、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤)相關(guān)性。③隨訪1年,失訪5例,生存者70例,死亡者45例,比較不同預(yù)后患者血清HPVE7、CD105、YKL-40水平表達(dá)。④根據(jù)隨訪1年后血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平平均值分為高表達(dá)者與低表達(dá)者。分析HPV-E7、CD105、YKL-40高低表達(dá)的生存價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料采用()表示,t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),采用卡普蘭-邁耶曲線(Kaplan-Meier,KM)分析生存價(jià)值,以Log-rank檢測,采用斯皮爾曼進(jìn)行相關(guān)性分析,P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平比較

觀察組血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1、圖1。

2.2 年齡和子宮頸癌病理特征與血清HPV-E7、CD105、YKL-40的相關(guān)性

血清HPV-E7水平與子宮頸癌患者TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤顯著相關(guān)(P<0.05);血清CD105水平與子宮頸癌患者腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤顯著相關(guān)(P<0.05);血清YKL-40水平與子宮頸癌患者TNM分期顯著相關(guān)(P<0.05),見表2。

表1 兩組血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum HPV-E7,CD105 and YKL-40 levels between the 2 groups(±s)

表1 兩組血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum HPV-E7,CD105 and YKL-40 levels between the 2 groups(±s)

組別觀察組對照組t值P值n 120 52 HPV-E7(U/L)43.74±7.28 24.92±2.84 18.032<0.001 CD105(pg/mL)78.32±9.14 25.33±3.62 40.402<0.001 YKL-40(ng/mL)194.38±52.69 74.51±25.37 15.620<0.001

圖1 宮頸鱗鱗狀細(xì)胞癌及宮頸腺癌病理圖(HE)Figure 1 Pathological picture of cervical squamous cell carcinoma and cervical adenocarcinoma(HE)

表2 年齡和子宮頸癌病理特征與血清HPV-E7、CD105、YKL-40的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis of age and cervical cancer pathological characteristics with serum HPV-E7,CD105,YKL-40

2.3 不同預(yù)后患者血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平表達(dá)

隨訪1年,失訪5例。根據(jù)預(yù)后情況分為生存者、死亡者。死亡者HPV-E7、CD105、YKL-40水平高于生存者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

2.4 生存分析

KM曲線分析,隨訪1年,HPV-E7、CD105、YKL-40高表達(dá)者1年生存率低于低表達(dá)者(χ21=12.952,P1=0.000,χ22=4.971,P2=0.026,χ23=11.999,P3=0.001),見圖2。

表3 不同預(yù)后患者血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平表達(dá)(±s)Table 3 Expression of serum HPV-E7,CD105 and YKL-40 in patients with different prognosis(±s)

表3 不同預(yù)后患者血清HPV-E7、CD105、YKL-40水平表達(dá)(±s)Table 3 Expression of serum HPV-E7,CD105 and YKL-40 in patients with different prognosis(±s)

組別生存者死亡者t值P值n 70 45 HPV-E7(U/L)28.41±7.26 70.41±20.14 15.942<0.001 CD105(pg/mL)45.62±8.69 152.47±15.84 48.632<0.001 YKL-40(ng/mL)175.69±47.25 221.42±50.16 4.495<0.001

圖2 生存曲線Figure 2 Survival curve

3 討論

研究認(rèn)為,子宮頸癌是一個(gè)多因素、多基因、多環(huán)節(jié)參與的漸進(jìn)過程[8-9]。癌抗原125、癌抗原19-9、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等是既往臨床針對子宮頸癌患者常用血清標(biāo)志物[10],但其靈敏度及特異度較差,難以提供有效指導(dǎo)。因此尋找新的血清指標(biāo),有助于為子宮頸癌治療及防治提供新方向。

HPV-E7水平上調(diào)一定程度會反饋刺激細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá),引發(fā)上皮細(xì)胞的細(xì)胞周期失衡,異常增殖癌細(xì)胞[11-13]。通過Spearman相關(guān)性分析,HPV-E7可逐漸上調(diào)Notch受體表達(dá),導(dǎo)致子宮頸癌細(xì)胞系增殖,同時(shí)通過依賴SIRT1的VEGF-Notch-Hes信號,對血管生成發(fā)揮直接或間接調(diào)控作用,介導(dǎo)新生血管形成,參與子宮頸癌微環(huán)境形成,從而促進(jìn)腫瘤生長,調(diào)控子宮頸癌TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤,加速子宮頸癌惡化。進(jìn)一步經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)表明,HPV-E7水平上調(diào)會明顯提高病死率,證實(shí)了血清HPV-E7水平可作為預(yù)測子宮頸癌患者生存狀況的潛在有效指標(biāo)。

CD105是表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上轉(zhuǎn)化生長因子β家族受體蛋白,在腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中過度表達(dá)[15]。CD105通過結(jié)合Ⅲ型轉(zhuǎn)化生長因子β受體,抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1在內(nèi)皮細(xì)胞中的信號傳導(dǎo),增強(qiáng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性,迅速升高一氧化氮濃度,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá),同時(shí)CD105高表達(dá)會阻斷TGF-β/ALK5信號通絡(luò)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),異常增殖血管內(nèi)皮細(xì)胞,加快新生血管生成,促使腫瘤組織血液供應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楣嘧⒐?yīng),進(jìn)而增加子宮頸癌患者腫瘤直徑,促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,加重脈管浸潤,從而為腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移提供新途徑??梢姍z測CD105表達(dá)可從某種角度判斷腫瘤侵襲性,為子宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測提供科學(xué)指導(dǎo)。進(jìn)一步對比可知,CD105高表達(dá)率對子宮頸癌預(yù)后評估具有一定參考價(jià)值。

YKL-40參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡及血管內(nèi)皮細(xì)胞重塑與遷移過程,有助于促進(jìn)新生小血管生成[16]。對比研究發(fā)現(xiàn),血清YKL-40水平在腫瘤壞死因子-α、核轉(zhuǎn)錄因子、白細(xì)胞介素6等調(diào)控下,通過細(xì)胞內(nèi)外信號傳導(dǎo),可激活磷酸肌醇3激酶與有絲分裂蛋白激酶信號傳導(dǎo)系統(tǒng),抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞有絲分裂、增殖、分化,提示YKL-40具有成為子宮頸癌新的腫瘤標(biāo)志物的潛力,可為子宮頸癌臨床分期提供循證支持。最后,通過K-M曲線進(jìn)一步證實(shí),血清YKL-40水平升高會增加子宮頸癌死亡風(fēng)險(xiǎn),有力佐證了血清YKL-40可能作為子宮頸癌預(yù)后的有效獨(dú)立預(yù)測因子,為臨床對癥治療提供新靶點(diǎn)。

綜上可知,血清HPV-E7、CD105、YKL-40表達(dá)水平在子宮頸癌患者中增高,且其表達(dá)水平與宮頸癌病理特征和預(yù)后存在一定相關(guān)性。

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