吳孟娜 年士艷 葉丹 張春婷 馮磊★

心血管病死亡已成為城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因，并向低齡和低收入群體快速蔓延，所帶來(lái)的醫(yī)療費(fèi)用增長(zhǎng)遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值增速，故加強(qiáng)政府主導(dǎo)下的疾病防治已刻不容緩［1］。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是一種以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)病理機(jī)制，主要包括冠心病（Coronary heart disease，CHD）、卒中和周圍血管病的公共衛(wèi)生疾病。正確識(shí)別心血管疾病發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素、進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及危險(xiǎn)分層對(duì)心血管病的防治有重要作用。

近年來(lái)，全基因組關(guān)聯(lián)研究及大規(guī)模病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)了眾多與CHD易感性相關(guān)的重要基因，主要從影響脂質(zhì)代謝、血栓形成、血管舒張及收縮、與炎癥反應(yīng)相關(guān)等方面影響CHD的發(fā)生發(fā)展［2-3］。為提升預(yù)測(cè)模型的評(píng)估效能，有研究提出聯(lián)合危險(xiǎn)因子與易感基因構(gòu)建CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的新策略［4］，但其評(píng)估效能仍存在爭(zhēng)議。本文欲分析國(guó)內(nèi)外心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，探討其存在的局限性以及危險(xiǎn)因子聯(lián)合易感基因的新策略對(duì)模型評(píng)估效能的提升作用。

1 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

1948年美國(guó)首先啟動(dòng)了Framingham心臟研究，經(jīng)多年監(jiān)測(cè)和隨訪識(shí)別出CHD、中風(fēng)和其他心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，構(gòu)建了心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型［5］，為心血管疾病的一級(jí)預(yù)防提供了理論依據(jù)。由于Framingham心臟研究的預(yù)測(cè)模型存在較強(qiáng)的地域及人群特異性［6］，主要適用于大部分的美國(guó)成年人，各國(guó)積極探索適合本國(guó)人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，目前主要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型如表1所示。

2 目前CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型存在的問(wèn)題

國(guó)內(nèi)外研究已構(gòu)建諸多CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，但這些模型的臨床適用性仍存在問(wèn)題，主要表現(xiàn)為以下幾方面。

2.1 模型中納入的危險(xiǎn)因素不足

國(guó)內(nèi)外學(xué)者構(gòu)建的諸多CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中所納入的危險(xiǎn)因素不盡相同。除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子（年齡、性別、吸煙、血壓、糖尿病等），近年國(guó)內(nèi)外學(xué)者就CHD危險(xiǎn)因子的研究中陸續(xù)提出了一些新危險(xiǎn)因子，如總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）等。但新危險(xiǎn)因子以及部分傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子如大多數(shù)血脂類指標(biāo)并未得到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的普遍認(rèn)可和采納。

表1 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型比較Table 1 Comparison of cardiovascular disease risk assessment models

究其原因，除檢測(cè)方法不統(tǒng)一和不夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析外，人為干預(yù)導(dǎo)致該類指標(biāo)無(wú)法代表疾病發(fā)生與發(fā)展的初始狀態(tài)等問(wèn)題也是導(dǎo)致其臨床作用未被認(rèn)可的原因之一，故需選擇能反映ASCVD發(fā)生與發(fā)展、且目前常規(guī)臨床干預(yù)手段影響較少的指標(biāo)。同時(shí)CHD是一種復(fù)雜的多因素疾病，將多個(gè)與ASCVD相關(guān)的危險(xiǎn)因子進(jìn)行整合后納入心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中可提高傳統(tǒng)險(xiǎn)評(píng)估模型的診斷效能［14］。檢測(cè)指標(biāo)間相關(guān)性可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，可考慮將存在相關(guān)性的指標(biāo)組合為綜合指數(shù)，如：TC/（HDL-C+TBIL）比值及LDL-C/（HDL-C+TBIL）等［15］。

2.2 模型缺乏年齡分層

年齡已被眾多評(píng)估模型廣泛納入，有必要依據(jù)年齡分層構(gòu)建評(píng)估模型。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡與很多指標(biāo)存在較強(qiáng)相關(guān)性，如糖化血紅蛋白［16］，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)產(chǎn)生的混雜因素可能影響結(jié)果準(zhǔn)確性。且由于ASCVD隨年齡增長(zhǎng)患病率本身就會(huì)升高，研究時(shí)需保證病例組和對(duì)照組年齡匹配。此外，ASCVD發(fā)病已呈年輕化趨勢(shì)，對(duì)早發(fā)或青年型ASCVD研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡段風(fēng)險(xiǎn)因子構(gòu)成存在差異［17］。有研究進(jìn)行了ASCVD傳統(tǒng)公認(rèn)血脂類危險(xiǎn)因子在人群中隨年齡變化的大數(shù)據(jù)分析［18］，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，經(jīng)典血脂指標(biāo)在男女性水平間關(guān)系以及與疾病相關(guān)性方面發(fā)生改變。

2.3 缺乏個(gè)體化的CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

國(guó)際上推出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型存在較強(qiáng)的地域及人群特異性［6］。我國(guó)現(xiàn)已有顧東風(fēng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了China-PAR十年風(fēng)險(xiǎn)及終生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。而我國(guó)屬于統(tǒng)一的多民族國(guó)家，不同民族間可能由于遺傳背景、飲食及生活習(xí)慣等因素導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型存在民族差異性。

近年來(lái)提出“精準(zhǔn)醫(yī)療”旨在為人們提供更精準(zhǔn)、高效、安全的預(yù)防、診斷及治療措施，針對(duì)基因多態(tài)性與CHD發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系是當(dāng)今國(guó)內(nèi)外學(xué)者的一個(gè)研究熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，基因易感性與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)學(xué)模型間存在一定關(guān)聯(lián)性，將基因易感性因素與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，可能會(huì)完善和提高對(duì)CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的效能［4］。

3 新危險(xiǎn)因子聯(lián)合易感基因構(gòu)建CHD風(fēng)險(xiǎn)模型新策略

3.1 CHD危險(xiǎn)因子分類

與ASCVD發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的危險(xiǎn)因子主要可分為以下四大類：①經(jīng)典不可改變危險(xiǎn)因子：年齡、性別、家族史、種族差異等。②經(jīng)典可改變危險(xiǎn)因子：血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖等。③行為危險(xiǎn)因子：吸煙、多食少運(yùn)動(dòng)等。④新危險(xiǎn)因子：血栓形成相關(guān)危險(xiǎn)因子［19］，如：D-二聚體；炎癥相關(guān)危險(xiǎn)因子［20］，如：超敏C反應(yīng)蛋白；促血管平滑肌增生指標(biāo)［14］，如：HCY；氧化應(yīng)激類危險(xiǎn)因子［21］，如TBIL、γ-GT；基因易感性指標(biāo)［22-24］等。

3.2 CHD發(fā)病相關(guān)易感基因

現(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)與CHD發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因或基因位點(diǎn)，通過(guò)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）檢測(cè)，可進(jìn)行個(gè)體基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，進(jìn)而預(yù)測(cè)CHD風(fēng)險(xiǎn)［24］。但目前有關(guān)CHD發(fā)病相關(guān)易感基因的研究結(jié)果間仍存在爭(zhēng)議，可能有以下原因?qū)е陆Y(jié)果間存在差異：①種族差異。由于種族間人群所攜帶的遺傳基因存在差異，已有相關(guān)文獻(xiàn)提出特定基因位點(diǎn)多態(tài)性與CHD發(fā)病之間的相關(guān)性存在種族差異［25］。②表型差異。在眾多CHD相關(guān)易感基因中，不同的基因突變可能影響所誘發(fā)CHD的臨床表型，如性別間差異、發(fā)病年齡、疾病嚴(yán)重程度及發(fā)展特征等。因此在CHD相關(guān)易感基因研究中可將研究對(duì)象依據(jù)表型分組進(jìn)行分析。③局限于單個(gè)SNP分析。由于單個(gè)基因效應(yīng)微弱且遺傳研究中存在基因調(diào)控的現(xiàn)象，孤立地研究單個(gè)基因及其表達(dá)往往無(wú)法確切地反應(yīng)疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的內(nèi)在機(jī)制，因此有必要對(duì)多個(gè)基因的SNPs同時(shí)進(jìn)行分析。

3.3 危險(xiǎn)因子聯(lián)合易感基因構(gòu)建CHD風(fēng)險(xiǎn)模型

從遺傳學(xué)理論上推測(cè)某些易感基因與臨床生理、生化指標(biāo)間可能存在一定關(guān)聯(lián)性，兩者在疾病發(fā)生與發(fā)展中可能存在協(xié)同或抑制機(jī)制。已有研究將構(gòu)建的CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型［18］與兩個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因易感性因子［22-23］進(jìn)行了聯(lián)合分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)易感基因型別與數(shù)學(xué)模型間確實(shí)存在一定關(guān)聯(lián)性［4］，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子與易感基因聯(lián)合可能會(huì)促進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估效能的進(jìn)一步提升。

目前大規(guī)模的基因篩查確定了眾多與復(fù)雜疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因位點(diǎn)，而單個(gè)基因效應(yīng)微弱且基因間存在調(diào)控現(xiàn)象，應(yīng)當(dāng)考慮多個(gè)DNA變異對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的累積影響。近年有研究計(jì)算多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Polygenic risk score，PRS）用于評(píng)估個(gè)體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［24］，Mars等［26］評(píng)估了PRS對(duì)CHD的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估附加價(jià)值，研究結(jié)果顯示PRS能提高凈重新分類改善指數(shù)。然而JAMA近期發(fā)表的兩項(xiàng)研究［24，27］提出，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素仍然是預(yù)測(cè)CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的有力工具，將PRS添加到傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中并未明顯提高一般中年白種人群的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估效能。由于以上研究均是在白種人群中進(jìn)行，種族差異性可能導(dǎo)致結(jié)果間存在差異，還需在中國(guó)人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。

盡管目前各國(guó)學(xué)者均積極進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究以明確CHD相關(guān)易感基因，但相比單獨(dú)傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，危險(xiǎn)因子聯(lián)合易感基因構(gòu)建CHD風(fēng)險(xiǎn)模型的評(píng)估效能仍存在爭(zhēng)議，未來(lái)還需大樣本病例對(duì)照研究及前瞻性研究的進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)與展望

CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是心血管疾病一級(jí)預(yù)防的重要內(nèi)容，國(guó)際上已構(gòu)建諸多CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，然而目前國(guó)內(nèi)外所構(gòu)建模型的臨床適用性仍存在問(wèn)題。通過(guò)大量病例對(duì)照研究及前瞻性研究，現(xiàn)已提出眾多CHD發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究的發(fā)展及應(yīng)用，為開發(fā)更準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略提供了新的方向，有學(xué)者提出聯(lián)合危險(xiǎn)因子與易感基因構(gòu)建CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的新策略，但其相比傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的效能提升仍存在爭(zhēng)議。未來(lái)還需針對(duì)特定人種或區(qū)域人群進(jìn)行大樣本病例對(duì)照及前瞻性研究，就進(jìn)一步探索危險(xiǎn)因子聯(lián)合易感基因的新模型構(gòu)建策略是否優(yōu)于傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型開展更深入研究。