沈毛琦 劉德平

100730北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心

心房顫動(房顫)，是常見的心律失常疾病。據(jù)2010年《全球疾病負擔(dān)研究》估計，全球房顫患病人數(shù)約為3300萬[1]。房顫相關(guān)的危險因素有年齡、男性、冠心病、高血壓等，其中一部分也是惡性腫瘤的危險因素[2]。房顫與多種疾病的患病率和死亡率增加有關(guān)，如心肌梗死[3]、心力衰竭[4]。目前有部分研究提示新發(fā)房顫的診斷和后續(xù)惡性腫瘤的診斷有關(guān)[5-9]。有研究表明，房顫患者非心血管疾病死亡占總死亡35.8%(大部分是惡性腫瘤)[10]。另一方面，還有研究表明惡性腫瘤及相關(guān)治療也可能增加房顫的發(fā)病風(fēng)險[11]。隨著人口老齡化的進展，房顫和惡性腫瘤的患病率會逐年升高，尤其是在人口不斷膨脹的發(fā)展中國家。鑒于這兩種疾病的患病率和相關(guān)治療成本都很高，它們將會成為全球健康問題的重要負擔(dān)，而二者的關(guān)系，如上所述，似乎非常復(fù)雜。進一步了解房顫能否作為惡性腫瘤的風(fēng)險標(biāo)記對于臨床實踐及公共衛(wèi)生具有重要意義。

1 房顫與后續(xù)惡性腫瘤診斷的關(guān)系

Ostenfeld等[6]進行了一項基于1980—2011年間全丹麥7 920 831人的隊列研究，隨訪3.4年(中位隨訪時間)后，發(fā)現(xiàn)新發(fā)房顫患者269 742例，其中6 656例在房顫診斷后的3個月內(nèi)確診惡性腫瘤，標(biāo)準(zhǔn)化癌癥發(fā)病率(standardized incidence ratios，SIR)為5.11(95%CI：4.99～5.24)，提示房顫能作為短期內(nèi)惡性腫瘤的風(fēng)險標(biāo)記，并且與肺癌、腎癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤的相關(guān)性較強。而房顫診斷3個月后發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤風(fēng)險降低，SIR為1.13(95%CI：1.12～1.15)，提示大多數(shù)的惡性腫瘤可能在患者診斷為房顫時就已經(jīng)存在。該研究的不足之處是沒有校正性別、年齡等其他房顫和腫瘤共有的危險因素，可能會產(chǎn)生混雜偏倚，從而高估或者低估了房顫與惡性腫瘤之間的真實聯(lián)系。

此外，Conen等[7]進行了一項大型、長期的回顧性隊列研究，研究對象來自一項女性健康試驗(阿司匹林對比維生素E預(yù)防心血管疾病)，在1993—1995年間，年齡≥45歲、無房顫和其他心血管疾病、無惡性腫瘤病史的女性進入隨機化分組治療，2004年干預(yù)治療停止后研究對象全部進入后續(xù)的觀察性隊列研究。最終入選34 691名女性。經(jīng)19.1年(中位隨訪時間)隨訪后，共確診1 467例新發(fā)房顫，在房顫診斷之后確診惡性腫瘤147例。新發(fā)房顫患者相比于未確診房顫患者，校正年齡后的惡性腫瘤風(fēng)險比(hazard ratio，HR)為1.58(95%CI：1.34～1.87，P<0.0001)，多變量校正后的HR為1.48(95%CI：1.25～1.75，P<0.001)，提示新發(fā)房顫和惡性腫瘤顯著相關(guān)。新發(fā)房顫后3個月內(nèi)確診惡性腫瘤的相對風(fēng)險最高，HR為3.54(95%CI：2.05～6.10，P<0.001)；并且在新發(fā)房顫3個月后、1年后HR仍顯著增高，校正后HR分別為1.39(95%CI：1.17～1.66，P<0.001)和1.42(95%CI：1.18～1.71，P<0.001)，提示并不是所有的惡性腫瘤都存在于房顫診斷時。研究還顯示，新發(fā)房顫和結(jié)腸癌的相關(guān)性較強。該研究的不足是通過調(diào)查問卷確定疾病診斷，但終點委員會是根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)對所有醫(yī)療記錄進行審核以確定診斷成立，這在一定程度上可以減少由研究對象回憶病史錯誤或報告錯誤所導(dǎo)致的回憶偏倚和報告偏倚。

還有研究也提示新發(fā)房顫的診斷和后續(xù)惡性腫瘤的診斷有關(guān)。例如Vinter等[8]進行的一項回顧性隊列研究，對1993—1997年間訪問研究中心、完成問卷的，并且無房顫及惡性腫瘤病史的26 222名男性及28 879名女性進行隨訪調(diào)查研究，經(jīng)16.7年(男性)和19.6年(女性)年后(中位隨訪時間)，共確診1 711例新發(fā)房顫，房顫診斷之后在男性和女性中分別確診惡性腫瘤416例和190例。新發(fā)房顫患者相比于未確診房顫患者，惡性腫瘤HR在男性和女性中分別為1.41(95%CI：1.26～1.58)和1.15(95%CI：1.02～1.31)。提示新發(fā)房顫的診斷與后續(xù)惡性腫瘤的檢出率升高有關(guān)。在房顫確診后的90天內(nèi)，其HR在男性分組為2.89(95%CI：2.10～4.98)，在女性分組為3.72(95%CI：2.49～5.56)，且相比于一年之內(nèi)及整個隨訪期間的檢出風(fēng)險，也要高出很多。

Hung等[9]進行的一項回顧性隊列，從2005—2010年間100萬人的隨機樣本中選取年齡≥20歲，無房顫、惡性腫瘤病史，且1年內(nèi)至少2次在門診就診或住院期間至少1次確診為新發(fā)房顫的患者。最終入選5 130例。經(jīng)3.4年(平均隨訪時間)后，共檢出330例在房顫診斷之后確診為惡性腫瘤的患者。新發(fā)房顫患者相比于一般人群，校正年齡、性別后的SIR為1.41(95%CI：1.26～1.57)，提示新發(fā)房顫患者與一般人群相比，后續(xù)檢出惡性腫瘤的風(fēng)險增加了41%，且肺癌和結(jié)腸癌的SIR明顯高于預(yù)期。研究的不足是對于從診斷房顫到診斷惡性腫瘤的這段時間，沒有進一步分層分析，故新發(fā)房顫與惡性腫瘤的關(guān)系是否會隨著時間改變不得而知。

臨床中，我們也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，房顫往往和惡性腫瘤處于共病狀態(tài)，我們需更多的前瞻性研究，來評估將房顫納入惡性腫瘤預(yù)測模型能否提高其預(yù)測性能，為惡性腫瘤的早期干預(yù)提供理論依據(jù)。

2 可能的機制

2.1 共同的危險因素

房顫和惡性腫瘤存在共同的危險因素包括年齡、吸煙、酗酒、肥胖等。共同的危險因素可能通過如炎癥、氧化應(yīng)激、凋亡與抗凋亡平衡失調(diào)等造成房顫和惡性腫瘤相關(guān)[12-13]。這也強調(diào)了在研究二者關(guān)系時校正這些因素的重要性。上述研究中房顫和惡性腫瘤長期的相關(guān)關(guān)系也可能提示二者存在共同的危險因素(圖1)。

圖1 房顫作為惡性腫瘤風(fēng)險標(biāo)記的可能機制[7，11]

2.2 檢出偏倚

2.2.1 常規(guī)檢查 新發(fā)房顫的患者比沒有患有房顫的人更容易去醫(yī)院檢查疾病，更容易發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。比如血常規(guī)檢查可能會發(fā)現(xiàn)貧血，胸片或胸部CT可能會發(fā)現(xiàn)隱匿的肺癌，房顫發(fā)生腦卒中的患者還可能因為顱腦影像檢查發(fā)現(xiàn)顱腦腫瘤。Ostenfeld、Conen等的研究中新發(fā)房顫后3個月內(nèi)較高的惡性腫瘤檢出風(fēng)險，也支持這種可能。徹底的檢查可能提高了惡性腫瘤的檢出率。

而長期的風(fēng)險就很難用檢出偏倚解釋。并且在Conen等的研究中，新發(fā)房顫患者相比沒有發(fā)生房顫的人，他們的惡性腫瘤相關(guān)檢查并沒有更多，并且校正多因素(包括惡性腫瘤相關(guān)檢查)之后，HR并沒有顯著下降，故房顫診斷后短期內(nèi)較高的惡性腫瘤檢出率不能完全用檢出偏倚所解釋。

2.2.2 抗栓治療后的檢查 在房顫抗栓治療后，發(fā)生出血事件可能代表之前存在惡性腫瘤的未暴露，該人群是發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的高危人群，因為惡性腫瘤極易出血，在Aspberg等[14]進行的一項樣本量為29萬余例房顫患者的隊列研究中，大多數(shù)惡性腫瘤診斷都與胃腸道出血風(fēng)險增加有關(guān)，多變量校正后的HR為1.30(95%CI：1.22～1.39)，在胃部惡性腫瘤中尤其明顯，但也與骨髓瘤、卵巢惡性腫瘤、前列腺惡性腫瘤有關(guān)?？顾ㄖ委熯M一步增加了惡性腫瘤的出血風(fēng)險。Hu等[15]進行的一項前瞻性隊列研究，對2013—2017年間395例接受新型口服抗凝藥物(達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班)治療的非瓣膜性房顫患者進行隨訪調(diào)查，平均隨訪(2.8±1.5)年，多因素logistic回歸分析中，出血事件與新發(fā)惡性腫瘤獨立相關(guān)，比值比(odds ratio，OR)為7.89(95%CI：2.53～24.61，P=0.001)。積極地對這部分人群進行早期相關(guān)檢查，可能會更早發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。例如在應(yīng)用抗血栓藥物的患者中，糞便隱血試驗陽性提高了早期檢出結(jié)直腸腫瘤的敏感性[16]，并且在Mandelli等[17]研究中，免疫法糞便潛血試驗(I-FOBT)對結(jié)直腸惡性腫瘤和高危腺瘤的陽性預(yù)測價值不受抗凝藥物或小劑量阿司匹林治療的影響。

消化道出血：Rasmussen等[18]進行的一項回顧性隊列研究，納入了1996—2014年間125 418例無結(jié)直腸惡性腫瘤病史的、接受口服抗凝藥物治療的房顫患者，在最長3年的隨訪中，發(fā)生了2 576例下消化道出血事件。在這些消化道出血事件中，140例在下消化道出血后的第一年內(nèi)被診斷為結(jié)直腸惡性腫瘤。與沒有發(fā)生下消化道出血的患者相比，發(fā)生下消化道出血顯著增加了結(jié)直腸惡性腫瘤檢出的相對危險度(risk ratios，RR)，在最小年齡組(≤65歲)和最大年齡組(>85歲)RR分別為24.2(95%CI：14.5～40.4)和12.3(95%CI：7.9～19.0)。在所有年齡組中，大部分惡性腫瘤檢出發(fā)生在下消化道出血后的前2個月內(nèi)。研究還發(fā)現(xiàn)下消化道出血的絕對6個月風(fēng)險在開始口服藥物抗凝治療后第一個月內(nèi)最高，在最小年齡組(≤65歲)和最大年齡組(>85歲)分別為0.29%(95%CI：0.24～0.36)和0.95%(95%CI：0.79～1.14)。但該研究的不足是只涉及消化道而沒有考慮上消化道，也許不能推論到全部的胃腸道出血事件及惡性腫瘤。

Clemens等[19]對RE-LY實驗數(shù)據(jù)庫進行的分析中，在達比加群110 mg bid組(D110)，558例發(fā)生胃腸道出血，后續(xù)檢出胃腸道惡性腫瘤32例，5 425例未發(fā)生消化道出血，OR為10.61(95%CI：6.56～17.16)，在達比加群150 mg bid組(D150)和華法林組也得到了類似的結(jié)果，OR分別為7.68(95%CI：4.75～12.42)和14.32(95%CI：7.81～26.26)，提示相比于未發(fā)生消化道出血的患者，在消化道出血的患者中更容易發(fā)現(xiàn)任何部位的胃腸道惡性腫瘤。與華法林組相比，達比加群組從發(fā)生胃腸道出血到檢出消化道惡性腫瘤的中位時間較短(D110組為22 d，D150組為20 d，華法林組23 d)。最常見的惡性腫瘤是結(jié)腸癌。還有一些研究也可以說明接受抗栓治療的房顫患者發(fā)生的消化道出血可以“揭示”尚未診斷的結(jié)直腸惡性腫瘤病變[20-21]。

血尿：以往的研究表明，應(yīng)用抗栓藥物出現(xiàn)血尿的患者發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險較高[22-23]。Yu等[24]進行的一項回顧性觀察性研究，對2005—2015年間一家韓國三甲醫(yī)院20 456例年齡大于18歲的房顫患者的臨床資料進行分析，排除了房顫診斷之前服用抗凝藥物的患者及血尿檢測之前被診斷為泌尿生殖系統(tǒng)疾病的患者，5 833例發(fā)生了血尿，其中泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤在口服抗凝藥物華法林治療組(OAT+)比未抗凝治療組(OAT-)更常見(傾向性評分匹配后，發(fā)生率1.6%比0.7%，P=0.011)，提示抗凝治療與房顫患者泌尿系惡性腫瘤的高檢出率及早期發(fā)現(xiàn)有關(guān)。在OAT+組中，男性、年齡升高、尿中更多的紅細胞、肉眼血尿都和升高的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險顯著相關(guān)。膀胱癌是最常見的惡性腫瘤，在OAT+組更為常見，其在OAT+和OAT-組的比例分別為1.2%和0.5%(P=0.019)。OAT+組患者同時也更容易發(fā)現(xiàn)低病理分級(惡性度較低)的膀胱癌，其在OAT+組和OAT-組的比例分別為63.6%和36.4%(P=0.124)。

考慮到出血是抗栓藥物常見的并發(fā)癥，臨床醫(yī)師可能會低估出血事件出現(xiàn)的意義，應(yīng)對不同出血事件開展不同的檢查以盡早發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，例如對便潛血陽性的患者開展胃腸鏡檢查，對出現(xiàn)血尿的患者進行膀胱鏡檢查。

2.3 殘余混雜因素

可能解釋了房顫和惡性腫瘤的長期相關(guān)關(guān)系，盡管很多研究已經(jīng)通過限制條件、配比、隨機化、多因素分析、傾向性分析來控制已知的混雜因素，但仍有目前未知的或未校正的一些和房顫以及惡性腫瘤有關(guān)的混雜因素。

2.4 相關(guān)的治療藥物

如胺碘酮或地高辛，也可能與惡性腫瘤風(fēng)險增加有關(guān)[25-26]。但是新發(fā)房顫3個月后發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤風(fēng)險衰減提示相關(guān)風(fēng)險不是長期服用藥物影響，且Rasmussen等[27]進行的一項大型隊列研究中，沒有發(fā)現(xiàn)胺碘酮累積劑量與惡性腫瘤風(fēng)險之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。

3 相關(guān)爭議

還有研究提出房顫和惡性腫瘤的發(fā)生之間存在負相關(guān)，Saliba等[28]對結(jié)直腸癌分子流行病學(xué)研究(MECC)、以色列北部乳腺癌研究(BCINIS)進行分析，研究共包括19 991例，病例組為無惡性腫瘤病史、被連續(xù)確診為結(jié)直腸癌和乳腺癌的患者(9 264例)，對照組有10 727例。研究人員從當(dāng)?shù)氐腃lalit醫(yī)療集團(CHS)獲取研究對象的既往病史、用藥史等醫(yī)療信息，并從CHS數(shù)據(jù)庫回溯檢索房顫診斷及日期，采用病例對照研究方法，在病例組、對照組分別檢出房顫352例、538例。經(jīng)過logistic回歸分析后得出，房顫和惡性腫瘤的發(fā)生之間存在負相關(guān)，其校正后的OR為0.77(95%CI：0.65～0.91，P=0.002)。房顫診斷后的前90天內(nèi)，校正后的OR升高，但不具有統(tǒng)計學(xué)意義，校正后的OR為1.85(95%CI：0.98～3.49，P=0.058)，90天后、3年后負相關(guān)持續(xù)存在，校正后的OR為0.73(95%CI：0.61～0.87，P<0.001)和0.70(95%CI：0.57～0.86，P=0.001)。研究的不足是BCINIS研究導(dǎo)致整個研究中女性所占的比例較大(77.9%)，但分別在兩個單獨的研究中也得到了類似上述的結(jié)果，所以本研究中性別不太可能造成偏倚。另外該研究只涉及結(jié)腸癌和乳腺癌，故結(jié)論是否可以外推到其他的惡性腫瘤還不確定。

4 小結(jié)

新發(fā)房顫可能是后續(xù)惡性腫瘤的重要風(fēng)險標(biāo)記，但仍需要前瞻性研究來評估這種關(guān)聯(lián)及其可能機制。

利益沖突：無