黎婧怡 劉穎嫻 方理剛

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

患者男性，59歲，因“呼吸困難3年余，加重1 h”，于2019年10月11日就診急診搶救室?；颊咦?016年始無(wú)誘因出現(xiàn)活動(dòng)耐量下降，活動(dòng)中胸悶、呼吸困難，否認(rèn)發(fā)熱、胸痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“胸腔積液、低蛋白血癥”，考慮結(jié)核性胸膜炎，予三聯(lián)抗結(jié)核治療1年余，癥狀無(wú)明顯改善，因血肌酐升高2018年自行停用抗結(jié)核治療。2019年2月患者無(wú)明顯誘因胸悶加重，并逐漸出現(xiàn)雙下肢水腫、夜間不能平臥、端坐呼吸。2019年5月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：白細(xì)胞、血小板正常，血紅蛋白97 g/L；血涂片正常；血生化：轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素正常，白蛋白31.9 g/L，肌酐172.9 μmol/L；血沉79 mm/第1小時(shí)，C反應(yīng)蛋白60.90 mg/L；N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)1 220 pg/ml；B型利鈉肽(BNP)156.8 ng/L；心電圖大致正常；超聲心動(dòng)圖示左房增大(左房前后徑47 mm)，余房室大小正常，室間隔及左右室壁厚度、回聲正常，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)，收縮幅度正常，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)59%，各瓣膜結(jié)構(gòu)正常，少量心包積液；胸部CT示雙側(cè)胸腔積液；腹部超聲示右腎略小，雙腎彌漫性改變。外院予靜脈輸注白蛋白、利尿等治療后癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，且水腫由雙踝部逐漸擴(kuò)大至雙側(cè)大腿，并出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼水腫，遂于2019年10月11日就診我院門診。1小時(shí)前行腹部超聲檢查時(shí)因屏氣時(shí)間較長(zhǎng)，出現(xiàn)胸悶、呼吸困難加重，無(wú)明顯胸痛，遂就診急診。既往診斷高血壓10年余，血壓最高180/110 mmHg，平日口服厄貝沙坦及利尿劑控制血壓在140/80 mmHg左右；診斷糖尿病20余年，平日胰島素注射降糖，未規(guī)律監(jiān)測(cè)。否認(rèn)吸煙飲酒史。否認(rèn)心臟病家族史。查體血壓159/86 mmHg，心率97 次/min，氧飽和度99%(鼻導(dǎo)管吸氧4 L/min)，眼瞼輕度水腫，舌體無(wú)肥大，雙肺可聞及少許濕啰音，心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，大血管未聞及雜音，四肢動(dòng)脈搏動(dòng)對(duì)稱，腹軟無(wú)壓痛，移動(dòng)性濁音可疑陽(yáng)性，雙下肢中重度水腫。急診查血?dú)猓簆H 7.22，二氧化碳分壓60 mmHg，氧分壓 73 mmHg，血鉀4.6 mmol/L，血鈉144 mmol/L，乳酸0.9 mmol/L；血常規(guī)白細(xì)胞、血小板正常，血紅蛋白115 g/L，為正細(xì)胞正色素性貧血；血生化：轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素正常，白蛋白30 g/L，肌酐118 μmol/L；NT-proBNP：5 634 pg/ml；凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原及D-二聚體正常，甲狀腺功能正常。予吸氧、硝酸甘油泵入后癥狀未明顯緩解，監(jiān)測(cè)心電圖V1～V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置、雙向(圖1)；心肌標(biāo)記物：肌酸激酶(CK)49→67 μg/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)0.9→3.3 μg/L，肌鈣蛋白I(cTnI)<0.017→0.931 pg/ml，肺動(dòng)脈CT血管造影未見(jiàn)肺栓塞，主動(dòng)脈CT血管造影未見(jiàn)夾層?？紤]急性非ST段抬高型心肌梗死，行冠狀動(dòng)脈造影未見(jiàn)明確狹窄。

圖1 2019年10月11日急診心電圖示V1～V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置、雙向

分析患者中年男性，表現(xiàn)為貧血、低蛋白血癥、多漿膜腔積液、腎功能不全及心力衰竭，有長(zhǎng)期的高血壓和糖尿病，是心衰的高危人群，長(zhǎng)期糖尿病及高血壓似乎是患者射血分?jǐn)?shù)保留心衰的可能原因，但BNP或NT-proBNP只輕度升高，心衰程度不能完全解釋嚴(yán)重的水腫以及反復(fù)的胸腔積液，因此長(zhǎng)期的低蛋白血癥可能是重要因素。此次患者就診表現(xiàn)為急性左心衰，并出現(xiàn)與以往不同的T波明顯倒置的異常心電圖改變，心肌酶升高超過(guò)參考值上限的99百分位，因此符合急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。因冠脈造影未見(jiàn)冠脈狹窄、阻塞，故診斷冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA)[1]。MINOCA是一組多種病因引起的異質(zhì)性疾病。MINOCA的病因方面，需考慮冠脈相關(guān)病因和非冠脈相關(guān)病因。其中，冠脈相關(guān)病因包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛、冠脈痙攣、自發(fā)夾層、急性主動(dòng)脈夾層累及冠脈、微循環(huán)異常、冠脈血栓形成、冠脈栓塞。非冠脈相關(guān)病因又可以進(jìn)一步細(xì)分為心臟疾病相關(guān)及非心臟疾病相關(guān)，其中，心臟疾病相關(guān)病因包括心肌炎、應(yīng)激性心肌病、其他心肌病、心臟外傷、劇烈運(yùn)動(dòng)、快速型心律失常、藥物或毒物導(dǎo)致的心臟損傷，非心臟疾病相關(guān)病因包括腦卒中、肺栓塞、敗血癥、成人呼吸窘迫綜合征、終末期腎衰竭等。根據(jù)患者節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常范圍是否符合單支冠脈分布區(qū)域，又可劃分為“心外膜模式”和“微血管模式”。綜合患者的病史及輔助檢查，目前無(wú)肺栓塞、主動(dòng)脈夾層累及冠脈相關(guān)證據(jù)。

入院后查尿常規(guī)+沉渣正常，24 h尿蛋白0.56 g；BNP 822 ng/L；低密度脂蛋白膽固醇2.72 mmol/L；血涂片、蛋白C、蛋白S、抗凝酶Ⅲ、凝血因子、狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體譜等易栓癥篩查均陰性。腫瘤標(biāo)記物陰性。超聲心動(dòng)圖示左心增大(左房前后徑47 mm，左室舒張末內(nèi)徑56 mm)，室間隔及左室后壁厚度正常，室間隔中下段及心尖部、后側(cè)壁無(wú)運(yùn)動(dòng)，LVEF 34%，各瓣膜形態(tài)結(jié)構(gòu)及啟閉正常，血流速度未見(jiàn)明顯增快，左室松弛功能減低，少量心包積液；心臟磁共振示左心增大，室間隔基底段-中段局部心肌稍厚，舒張末期約13～14 mm；左室運(yùn)動(dòng)彌漫減弱，以中下段顯著(LVEF=43.9%)，心肌信號(hào)未見(jiàn)明顯異常，室間隔、左室側(cè)壁基底段及中間段心肌中層多發(fā)延遲強(qiáng)化，心包積液及雙側(cè)胸腔積液；心肌斷層顯像(靜態(tài)+門控)：左室大，心尖、前壁心尖部血流灌注減低。胸腹盆增強(qiáng)CT示雙側(cè)胸腔積液并雙肺下葉部分不張，雙側(cè)胸膜明顯增厚。雙腎形態(tài)飽滿并雙側(cè)腎周筋膜增厚；腸系膜脂肪密度增高；腹、盆腔積液。胰腺飽滿，密度不均，強(qiáng)化不均。

分析患者超聲心動(dòng)圖提示室間隔中下段及心尖部、后側(cè)壁無(wú)運(yùn)動(dòng)，病變范圍廣，不符合單支冠脈分布域，考慮為“微血管模式”引起MINOCA，可能病因需考慮微血管痙攣、心肌炎、應(yīng)激性心肌病、其他心肌病、心臟外傷、劇烈運(yùn)動(dòng)、快速型心律失常、藥物或毒物導(dǎo)致的心臟損傷等?；颊?個(gè)月前LVEF正常，此次發(fā)生射血分?jǐn)?shù)減低的心衰，表明病情出現(xiàn)明顯的變化，患者突發(fā)的心衰及室壁運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)中下段為主的減低，并非高血壓和糖尿病能夠很好解釋，患者室壁運(yùn)動(dòng)異常范圍超過(guò)單一冠脈支配區(qū)，肌鈣蛋白只輕度升高，似乎較為符合應(yīng)激性心肌病的表現(xiàn)，但應(yīng)激性心肌病很少出現(xiàn)多發(fā)心肌中層的延遲強(qiáng)化，需要觀察心肌運(yùn)動(dòng)短期恢復(fù)的情況?；颊叩钠渌鞴侔ㄐ啬?、腎臟、胰腺等損害的原因需要進(jìn)一步明確，是否心臟受累也是某種疾病的一個(gè)表現(xiàn)？

追問(wèn)病史，患者無(wú)明確毒物、放射性物質(zhì)接觸史，否認(rèn)違禁藥物服用史。否認(rèn)口眼干、光過(guò)敏、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌痛、雷諾現(xiàn)象、反復(fù)口腔外陰潰瘍等免疫病表現(xiàn)，查抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗磷脂抗體譜等自身抗體篩查均陰性，考慮自身免疫性疾病可能性?。煌庠杭拔以簷z查，結(jié)核抗體、結(jié)核菌素試驗(yàn)、(1，3)-β-D-葡聚糖試驗(yàn)、曲霉半乳甘露聚糖試驗(yàn)、巨細(xì)胞病毒核酸及抗體、EB病毒核酸及抗體等均陰性，無(wú)結(jié)核及其他細(xì)菌、真菌、病毒感染證據(jù)；內(nèi)分泌篩查方面，甲狀腺功能正常，甲狀旁腺素正常，生長(zhǎng)激素、血總皮質(zhì)醇、24 h尿游離皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素均正常。糖化血紅蛋白5.5%。性激素6項(xiàng)：卵泡刺激素(FSH)33.60 IU/L，孕酮(P)<0.08 ng/ml，睪酮(T)0.15 ng/ml，黃體生成素(LH)24.22 IU/L；血清蛋白電泳未見(jiàn)M蛋白，血清免疫固定電泳及游離輕鏈檢查未見(jiàn)明顯異常；血清免疫球蛋白G亞類測(cè)定均正常。炎癥標(biāo)記物升高，包括高敏C反應(yīng)蛋白39.79 mg/L，血沉36 mm/第1小時(shí)，白細(xì)胞介素6 14.6 pg/ml，腫瘤壞死因子α 12.6 pg/ml。PET/CT未見(jiàn)實(shí)體腫瘤證據(jù)，雙側(cè)股骨成骨性改變，周圍軟組織代謝增高；腹膜、大網(wǎng)膜增厚，雙腎飽滿，心包積液，胸膜增厚，上頜竇內(nèi)粘膜增厚，均有代謝彌漫性增高。全身骨顯像示左側(cè)上頜骨、右側(cè)下頜骨、右側(cè)橈骨遠(yuǎn)端、雙側(cè)股骨頭、雙側(cè)股骨遠(yuǎn)端、雙側(cè)脛骨近端、雙側(cè)脛骨遠(yuǎn)端見(jiàn)放射性攝取增高區(qū)。

分析患者無(wú)毒品濫用，無(wú)重金屬、特殊藥物(化療藥物等)史，故不考慮毒性損害引起心肌病變。亦無(wú)感染及自身免疫病證據(jù)；無(wú)腫瘤直接浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移及輕鏈型淀粉樣變證據(jù)。除糖尿病外，無(wú)甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、肢端肥大癥、生長(zhǎng)激素缺乏、腎上腺皮質(zhì)醇增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤等表現(xiàn)。因此從病史及實(shí)驗(yàn)室檢查判斷，毒性損害、免疫介導(dǎo)和炎癥損害、浸潤(rùn)性疾病、代謝紊亂、遺傳異常等因素引起心肌病變均缺乏有力的證據(jù)。

患者胸腹盆CT可見(jiàn)雙腎周筋膜明顯增厚，需考慮腹膜后纖維化可能。70%的腹膜后纖維化患者為特發(fā)性腹膜后纖維化，部分為免疫球蛋白G4亞型相關(guān)，繼發(fā)性腹膜后纖維化病因需考慮藥物因素(麥角衍生物、β受體阻滯劑、甲基多巴、肼屈嗪、鎮(zhèn)痛藥和生物制劑等)、腫瘤性疾病、感染、放療、手術(shù)、組織細(xì)胞增多癥、Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease，ECD)、淀粉樣變等。結(jié)合患者的系列實(shí)驗(yàn)室檢查，患者存在心臟、胸膜、腎臟、胰腺、上額竇、骨骼、腹膜后纖維化等多器官損害，需考慮存在系統(tǒng)性疾病。患者多系統(tǒng)受累，尤其存在多發(fā)長(zhǎng)骨骨干的雙側(cè)對(duì)稱性骨硬化表現(xiàn)，而無(wú)感染性疾病、實(shí)體腫瘤、自身免疫病表現(xiàn)，因此應(yīng)考慮ECD可能。

ECD由Erdheim和Chester于1930年首次報(bào)道，是一種罕見(jiàn)的非朗格漢斯組織細(xì)胞疾病，發(fā)病率<5/百萬(wàn)，多見(jiàn)于成年人，男性稍多于女性。ECD的病理基礎(chǔ)是富含脂質(zhì)的組織細(xì)胞浸潤(rùn)各器官。最常見(jiàn)的特征是多發(fā)的長(zhǎng)骨骨質(zhì)硬化性病變(發(fā)生率占95%)，伴或不伴骨外組織細(xì)胞浸潤(rùn)。臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀到致死性的系統(tǒng)疾病，可涉及幾乎所有臟器。當(dāng)癥狀局限時(shí)，患者可僅表現(xiàn)為下肢骨疼痛。幾乎一半以上的患者會(huì)出現(xiàn)骨外多系統(tǒng)疾病表現(xiàn)。心臟受累是預(yù)后不良的首要因素，主要表現(xiàn)包括心包心肌浸潤(rùn)、心房或房室溝腫物，可出現(xiàn)心衰、心肌梗死、瓣膜病、房室傳導(dǎo)阻滯、病理性Q波等表現(xiàn)。超過(guò)50%的患者出現(xiàn)BRAF V600E基因突變，90%的患者出現(xiàn)MAPK/ERK通路相關(guān)基因突變。常見(jiàn)受累臟器見(jiàn)表1，其中，當(dāng)病變侵犯腎周筋膜時(shí)，CT表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱的腎周軟組織密度影，邊界不規(guī)則，呈特征性“毛發(fā)腎征”(hairy kidney)表現(xiàn)(圖2A)；當(dāng)病變包繞整段主動(dòng)脈時(shí)，CT可表現(xiàn)為特征性“主動(dòng)脈鞘征”(coated aorta)(圖2B)。如臨床遇到可疑病例，建議行18F-FDG PET/CT檢查，評(píng)估受累組織范圍，再行受累組織活檢，并完善組織BRAF V600E突變基因檢測(cè)，可考慮行MAPK通路或其他突變測(cè)序。ECD的典型病理表現(xiàn)是大量泡沫樣(黃瘤)組織細(xì)胞浸潤(rùn)，間雜炎癥細(xì)胞和多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)。ECD細(xì)胞表達(dá)組織細(xì)胞標(biāo)志物CD68、CD163，不表達(dá)CD1a和S100，可通過(guò)細(xì)胞形態(tài)學(xué)及免疫組化與朗格漢組織細(xì)胞增多癥鑒別。此外，需要與IgG4相關(guān)性疾病、淋巴瘤、髓系肉瘤、結(jié)核感染等疾病鑒別。治療方面，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前最為常用的藥物是干擾素a，干擾素治療的患者5年總生存率約為70%，因多數(shù)患者檢測(cè)出組織中BRAF V600E突變，BRAF抑制劑威羅非尼也越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于ECD的治療[2]。

A：腎周軟組織密度影，為“毛發(fā)腎”征(箭頭所示)；B：“主動(dòng)脈鞘”征(箭頭所示)

表1 ECD常見(jiàn)受累臟器及發(fā)生概率

患者進(jìn)一步接受心包活檢術(shù)，共引流出血性心包積液500 ml，心包積液未見(jiàn)瘤細(xì)胞。心包活檢病理診斷：(心包)纖維、脂肪組織顯慢性炎，間質(zhì)可見(jiàn)灶性、條索狀及巢狀泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)，病變不除外Erdheim-Chester?。?脂肪)脂肪組織未見(jiàn)特殊。免疫組化結(jié)果：CD163(組織細(xì)胞+)，CD68(組織細(xì)胞+)，Cyclin D1(局灶+)，Ki-67(index 1%)，CD1a(-)，Langerin(-)，S-100(-)。心包活檢組織基因提示BRAF V600E突變陽(yáng)性。經(jīng)托拉塞米、托伐普坦等利尿后雙下肢水腫消退，夜間可平臥，活動(dòng)耐量較前明顯恢復(fù)。培哚普利2 mg/d，螺內(nèi)酯20 mg/d抗心室重構(gòu)，因患者出現(xiàn)肌酐、血鉀升高，暫停用，予美托洛爾142.5 mg/d抗心衰及控制血壓。因存在BRAF V600E突變，故應(yīng)用BRAF抑制劑維莫非尼(Vemurafenib)480 mg每日2次口服治療原發(fā)病，未再訴呼吸困難。

本例提示，對(duì)于MINOCA、心衰伴多器官受損患者，要進(jìn)行全面的病因篩查，從一元論角度尋找可以解釋病情全貌的病因，必要時(shí)需行活檢病理進(jìn)一步明確診斷。當(dāng)患者出現(xiàn)心臟或主動(dòng)脈及分支、冠脈或腎動(dòng)脈等受累，合并對(duì)稱的長(zhǎng)骨病變、腎周軟組織浸潤(rùn)時(shí)，需考慮ECD可能。

利益沖突：無(wú)