查劍，陳勇，易招師，王蕊艷，黃志新，虞雄鷹，鐘建民

（江西省兒童醫(yī)院（南昌大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006）

Dravet綜合征(dravet syndrome,DS)是一種嬰幼兒起病的難治性的癲癇綜合征，它的早期臨床表現(xiàn)較為特異，首發(fā)癥狀往往為因發(fā)熱或過熱誘發(fā)的頻繁驚厥發(fā)作，有多種發(fā)作形式，且發(fā)作持續(xù)時間長。有高達(dá)85%的DS患兒可及SCN1A基因致病性突變。多數(shù)患兒抗癲癇藥物療效欠佳[1]。目前國內(nèi)常用的治療方案為丙戊酸鈉(sodium valproate,VPA)、托吡酯 (topiramate,TPM)、生酮飲食(Ketogenic-Diet，KD)，單用或聯(lián)合治療，未有司替戊醇(Stiripentol,STP)添加治療本病的報道，我們有幸觀察到1例 （系家屬外購藥物強(qiáng)烈要求使用并經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)簽訂知情同意書后給予使用）；現(xiàn)回顧性分析該患兒的臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患兒，男，目前43個月齡，2個月齡起病，總病程41個月；孕期及出生史無特殊，無癲癇家屬史。2個月齡在育嬰店溫水洗澡時出現(xiàn)全面性驚厥發(fā)作，持續(xù)20min緩解，緩解后嗜睡，醒后活動如常，無發(fā)熱，無嘔吐，無明顯肢體癱瘓，患兒家屬考慮嗆水引起,未就診；3個月齡在育嬰店溫水洗澡時再次出現(xiàn)類似發(fā)作，持續(xù)30min左右緩解。就診我科,查體無特殊,診斷“癲癇并癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）”，未能接受診斷及治療；4個月齡時因“發(fā)熱后抽搐數(shù)次”再次就診，體溫在38.5℃左右，抽搐為局灶性發(fā)作（表現(xiàn)為一側(cè)肢體抽搐），每次抽搐持續(xù)1min，發(fā)作后意識能恢復(fù)，一次熱程抽搐達(dá)7次之多。視頻腦電圖監(jiān)測到1次左側(cè)中央起始的局灶性發(fā)作。頭顱MRI未見異常，電解質(zhì)、遺傳代謝檢查、血漿氨等檢查無特殊。家屬不同意完善基因檢查，僅接受TPM治療，從1mg/kg·d逐漸調(diào)整至5mg/kg·d，抽搐控制不理想，約1-2個月出現(xiàn)叢集性發(fā)作1次，均伴發(fā)熱，體溫在38.0℃左右，每次熱程抽搐5-7次，為局灶性發(fā)作，每次抽搐持續(xù)3-5min；發(fā)現(xiàn)智力發(fā)育較同齡人差；8個月齡時擬診“DS”，添加 VPA 口服，從 10mg/kg·d逐漸調(diào)整至40mg/kg·d，期間發(fā)作稍有減少，將TPM調(diào)量逐漸至9mg/kg·d，未能再次減少抽搐發(fā)作,患兒出現(xiàn)食欲減退、閉汗；13個月齡時完善基因檢查，提示SCN1A雜合新生突變，經(jīng)ACMG指南分析屬于致病性突變（見圖1）確診“DS”。建議KD治療，家屬不能接受，因抽搐控制不理想,通過咨詢我院及國內(nèi)外專家后外購氯巴占(clobazam，CLB)。經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)及簽訂家屬知情同意后，給予使用，逐漸調(diào)量為0.35mg/kg·d，發(fā)作減少40%左右；食欲減退、閉汗仍存在；16個月齡因頻繁抽搐伴意識障礙3h再次就診。結(jié)合病史及輔助檢查，考慮DS并SE。家屬仍不能接受特殊飲食治療；自行咨詢專家后外購司替戊醇(STP)，再次簽訂知情同意后給予使用，逐漸調(diào)量為50mg/kg·d，并逐漸減停TPM。最后治療方案調(diào)整為CLB 0.35mg/kg·d+VPA 40mg/kg·d+STB 50mg/kg·d三聯(lián)治療；在STP添加后的27個月中，患兒共有10次發(fā)熱，僅在3次熱程中出現(xiàn)過抽搐，每次熱程抽搐1-2次，發(fā)作減少90%以上，未在出現(xiàn)SE。閉汗消失，但食欲增加明顯。

圖1 SCN1A基因突變Dravet綜合征患兒及其父母基因測序

生長發(fā)育史：6個月齡左右發(fā)現(xiàn)患兒發(fā)育跟不上同齡人，8個月齡獨坐，12個月左右會爬，2歲能獨走，16個月齡測DQ:56，相當(dāng)于9個月齡小兒；36個月齡時測DQ：46，相當(dāng)于16個月齡小兒。

2 討論

DS由Dravet本人于1978年首次報道，并于1982年被命名為嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇(severe myoclonic epilepsy in infancy)；隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)部分DS患兒無肌陣攣發(fā)作，2001年國際抗癲癇聯(lián)盟統(tǒng)一命名為DS；發(fā)病率為1/40000[2,3]。特征為：1歲以內(nèi)起病，常因發(fā)熱或過熱誘發(fā)首次發(fā)作；主要表現(xiàn)為發(fā)熱誘發(fā)的全面性或部分性發(fā)作，1次熱程中易反復(fù)發(fā)作；具有熱敏感的特點，易發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài)；1歲以后出現(xiàn)多種形式的無熱發(fā)作；智力、運動發(fā)育倒退；初期腦電圖多數(shù)正常，1歲以后出現(xiàn)全導(dǎo)棘慢波或多棘慢波，或局灶性，或多灶性放電。多數(shù)患兒藥物療效不佳，發(fā)作難以控制[4]。本例患兒起病年齡1歲以內(nèi)（2個月開始出現(xiàn)發(fā)作），有熱敏性（在育嬰店洗溫水澡時因出現(xiàn)發(fā)作，后多次發(fā)熱后出現(xiàn)發(fā)作）,有全面性及局灶性發(fā)作，有癲癇持續(xù)狀態(tài)，基因提示SCN1A復(fù)合雜合突變，經(jīng)ACMG指南分析屬于致病性突變，多種抗癲癇藥物治療效果欠佳，符合DS診斷。隨著認(rèn)識加深，本病的診斷倒不難。

但關(guān)于本病的治療，目前仍是小兒癲癇?？频囊淮箅y點，Dravet本人在2011年提出了DS的治療三要素（又稱三原則）[2]：預(yù)防癲癇發(fā)作；避免可能加重發(fā)作的抗癲癇藥物；盡快中止驚厥發(fā)作以免進(jìn)展為SE。

如何預(yù)防癲癇發(fā)作是本病的重點。目前國內(nèi)指南推薦的一線治療為VPA、TPM，已有較多的文獻(xiàn)證實VPA、TPM治療DS的有效性，有研究提出運用CLB聯(lián)合VPA或TPM治療DS可明顯增加療效[3-5]。并且CLB被北美專家共識推薦為一線治療藥物。CLB是新型1-5苯二氮類化合物，目前認(rèn)為的機(jī)制是通過對γ-氨基丁酸正性異構(gòu)調(diào)節(jié)，增加GABA和谷氨酸載體表達(dá),從而起到抗癲癇的作用；常見不良反應(yīng)有嘔吐、便秘、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神亢奮等，但與傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物相比，不良反應(yīng)較輕[3,5]；隨著KD的臨床推廣，發(fā)現(xiàn)KD添加治療有一定的療效[5-8]。如:張靜等運用KD治療46例DS患兒的文章中，發(fā)現(xiàn)在KD治療12周后，1/3左右的患兒發(fā)作減少一半以上。建議AEDs療效不佳的患兒可嘗試KD治療[8]。本例患兒先后添加TMP、VPA、CLB治療，療效不理想，家屬無法接受KD。如何使該類患兒的癲癇發(fā)作得到控制或減少？目前有研究發(fā)現(xiàn)溴化物、大麻二酚等對本病有一定療效，但均為小樣本研究[3,9-10]。

STP是被北美專家共識推薦的二線治療藥物[5]；并且隨著研究的深入，目前對于難治性的DS，更為推薦的是STP＋VPA＋CLB的三聯(lián)治療方案[10-12]，有RCT研究顯示在VPA＋CLB的基礎(chǔ)上添加STP，發(fā)作頻率可減少69%，明顯減少SE的發(fā)生率，且相對安全；推薦維持劑量為50mg/kg·d[10]。目前研究提示STP的作用機(jī)制為：⑴通過抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，提高其他抗癲癇藥物的的有效血藥濃度，減少毒副作用的產(chǎn)生；⑵激活GABA-α3亞單位受體從而抑制神經(jīng)傳遞的正調(diào)節(jié)；⑶有神經(jīng)保護(hù)作用；常見的不良反應(yīng)有嗜睡、運動失調(diào)、體質(zhì)量增加等[13]。

因家屬因素 （患兒家屬有國外生活經(jīng)驗并且有國外親戚從事醫(yī)學(xué)工作），我們有幸觀察到STP+VPA+CLB三聯(lián)治療方案的療效,經(jīng)過兩年余的隨訪,患兒發(fā)作頻率減少90%以上,每次發(fā)作的持續(xù)時間縮短,未再出現(xiàn)SE,無明顯的不良反應(yīng)。雖患兒的DQ較治療前降低（56VS46），但患兒36個月時的發(fā)育年齡為16個月齡,較治療前是明顯增長的。

通過本例患兒的診治觀察，我們體會到：首先對于小嬰兒出現(xiàn)熱敏感性驚厥或熱性驚厥,表現(xiàn)為局灶性發(fā)作,發(fā)作頻繁，1歲后出現(xiàn)無熱驚厥和發(fā)育倒退，應(yīng)及時考慮DS可能，其次當(dāng)DS運用VPA、TMP治療效果不佳時，應(yīng)盡早建議KD治療；若家屬不能接受KD治療或KD治療效果不佳時，有條件者，STP+VPA+CLB三藥聯(lián)合治療亦可作為一種治療選擇。