李少峰 ，高潔 ，劉志強(qiáng) ，帥丹丹 ，劉良徛

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南昌 330006；2.南昌市洪都中醫(yī)院，南昌 330008；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)，南昌 330004）

間質(zhì)性肺疾病是一種由多種肺疾病及系統(tǒng)性疾病原因所引起的肺間質(zhì)炎癥性疾病，通常病變累及于肺間質(zhì)，也可累及于肺泡上皮細(xì)胞及肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，其是一種嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者生活健康及生命質(zhì)量[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未明確肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制，可依據(jù)患者病因及發(fā)病機(jī)制將其劃分為特發(fā)性與繼發(fā)性，疾病主要特征為肺泡結(jié)構(gòu)紊亂及有彌漫性肺泡炎，在患者活動后會出現(xiàn)呼吸困難，甚至逐漸加重至干咳與憋喘困難等臨床表現(xiàn)[2,3]?，F(xiàn)代臨床治療此病的方法甚少，多數(shù)患者采取免疫抑制劑加糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療為主，療效非常有限，其他藥物尚處于臨床研究開發(fā)觀察階段。肺間質(zhì)纖維化的預(yù)后較差，病死率高，所以對肺間質(zhì)纖維化患者死亡預(yù)后因素進(jìn)行研究尤其重要[4]。本研究通過回顧性分析患者臨床病理生理等指標(biāo)等各因素對其預(yù)后的影響作用，以便篩選出影響預(yù)后的因素，以期為患者的治療預(yù)防提供有效幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集我院2012年1月-2015年10月間經(jīng)臨床診斷及病理檢查確診為肺間質(zhì)纖維化患者76例的臨床資料進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。納入研究的患者均符合ATS/ERS及中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會關(guān)于特發(fā)性肺纖維化診斷治療指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)胸部HRCT顯示出雙肺呈現(xiàn)網(wǎng)狀改變，在晚期有蜂窩肺出現(xiàn)，同時(shí)可伴隨有極少量磨玻璃影；⑵經(jīng)支氣管肺活檢查或BALF檢查不符合其他類疾病的診斷要求；⑶患者肺功能出現(xiàn)異常，存在明顯的限制性通氣功能障礙或體內(nèi)氣體交換障礙；⑷去除誘發(fā)間質(zhì)性肺疾病的已知原因，例如伴有風(fēng)濕性疾病、特殊職業(yè)環(huán)境存在的接觸史及某類藥物的不良反應(yīng)等。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴患者年齡≥50歲,且符合上述主要診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵患者患病病程≥3個(gè)月；⑶患者雙肺聽診出現(xiàn)吸氣性Velcro啰音；⑷患者無明確原因性進(jìn)行性呼吸障礙；⑸除去因某些藥物、特定環(huán)境及風(fēng)濕性免疫性疾病所致肺間質(zhì)纖維化。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核實(shí)施，且參與本研究中的患者知情同意本項(xiàng)目研究并簽署知情同意書。

1.2 方法 由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員記錄肺間質(zhì)纖維化患者的性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、工作性質(zhì)等基礎(chǔ)資料，記錄肺功能、6min步行實(shí)驗(yàn)、血?dú)夥治觥⒀僚R床檢查，記錄中醫(yī)癥候積分、圣喬治評分等[6]。通過電話隨訪及門診復(fù)查確定患者的生存狀況，對死亡患者記錄死亡時(shí)間及死亡原因，將非肺間質(zhì)纖維化導(dǎo)致死亡的患者生存時(shí)間定義為從確診到死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間，以月為單位?；颊呶鼰熓?年以上定義為有吸煙史，1年以下為無；BMI計(jì)算為體重/身高2（kg/m2）；工作性質(zhì)劃分為體力勞動與非體力勞動；采用肺功能儀（Master Screen Body，Jaeger，Germany） 檢 測 FVC% 、TLC% 、DLCO%；采用血?dú)庾詣臃治鰞x（BAYER860，Germany）測定患者 pH、PO2、PCO2等指標(biāo)；采用高分辨率CT（HRCT）對行深吸氣自肺尖至肺底掃描，對主動脈弓、氣管分叉及膈頂上3個(gè)層面的磨玻璃影、網(wǎng)格影與蜂窩肺程度予以評估，取3個(gè)平面的平均值，以百分?jǐn)?shù)計(jì)；BALF中細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類按照參考文獻(xiàn)方法[7]進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對采集各指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料用百分比[n(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)行組間比較。采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR），生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IPF患者臨床基礎(chǔ)資料特征與其影響因素賦值說明 本研究納入76例肺間質(zhì)纖維化患者，其中男44例，女32例；年齡50-77歲，平均年齡(68.94±5.23)歲；有吸煙史患者42例，從事體力勞動患者43例，在我院接收中醫(yī)治療患者50例。將患者預(yù)后情況為因變量，各指標(biāo)參數(shù)為自變量，變量的賦值說明見表1。

表1 IPF患者的預(yù)后影響因素賦值說明

2.2 肺間質(zhì)纖維化患者生存和預(yù)后情況 本研究76例肺間質(zhì)纖維化患者隨訪時(shí)間為3-70個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為36個(gè)月，隨訪截止時(shí)統(tǒng)計(jì)生存狀況，存活29例，死亡47例（其中繼發(fā)感染13例，呼吸衰竭19例，AE-IPF 11例，肺癌晚期4例），生存率為38.16%，中位生存時(shí)間為38個(gè)月（95%CI=29-41個(gè)月），納入研究的76例肺間質(zhì)纖維化患者的總體生存曲線如圖1。

2.3 肺間質(zhì)纖維化患者單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 將患者預(yù)后情況為因變量，分別以各指標(biāo)參數(shù)為自變量，數(shù)據(jù)分析結(jié)果見表2。通過分析肺間質(zhì)纖維化患者單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析患者死亡預(yù)后指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)對患者預(yù)后有影響的指標(biāo)（以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）如下：杵狀指、中藥癥候積分、圣喬治評分、BMI、FVC%、TLC%、DLC O%、6min步行試驗(yàn)、PO2、血沉及BALF。而在這些死亡預(yù)后影響指標(biāo)中，死亡風(fēng)險(xiǎn)度大于1的指標(biāo)有杵狀指、中藥癥候積分、圣喬治評分、血沉，故這些指標(biāo)與患者死亡預(yù)后影響呈現(xiàn)出正相關(guān)作用。

表2 76例肺間質(zhì)纖維化患者單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

圖1 納入研究的76例肺間質(zhì)纖維化患者生存曲線

2.4 肺間質(zhì)纖維化患者多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 將單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中有意義的指標(biāo)納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中，分析結(jié)果見表3。根據(jù)多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示：體重指數(shù)BMI、6min步行試驗(yàn)、血沉、中藥癥候積分、FVC%是肺間質(zhì)纖維化患者死亡預(yù)后的主要影響因素。其中血沉的死亡風(fēng)險(xiǎn)度大于1，和患者預(yù)后呈現(xiàn)出正相關(guān)。

表3 76例肺間質(zhì)纖維化患者多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

3 討論

肺間質(zhì)纖維化是一種以肺泡結(jié)構(gòu)紊亂和彌漫性肺泡炎惡化進(jìn)展形成的臨床危急重癥，該病救治目前尚無特效藥物[8]。有相關(guān)報(bào)道指出，此病集中好發(fā)于50-70歲之間人群，男女發(fā)病比例1.6-2:1，且病死率較高，對早期發(fā)現(xiàn)并對用治療的患者，中位生存期也僅為35-50個(gè)月，5年生存率為38.6%[9]。肺間質(zhì)纖維化患者急性加重期常表現(xiàn)出呼吸困難、低熱、咳嗽惡化及氣體交換指標(biāo)呈現(xiàn)明顯下降趨勢，同時(shí)幾乎所有肺間質(zhì)纖維化患者急性加重期行BALF檢查均發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞升高現(xiàn)象，這與國外相關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果大體類似，由此反映出肺間質(zhì)纖維化患者具有預(yù)后效果差，病死率高特點(diǎn)，因此研究肺間質(zhì)纖維化患者死亡預(yù)后因素尤其重要[10,11]。

在本研究收集符合納入要求的肺間質(zhì)纖維化患者的過程中，發(fā)現(xiàn)患者多伴有咳痰、氣短、咳嗽及Velcros啰音等臨床癥狀，因此本研究講這些癥狀指標(biāo)情況量化為中醫(yī)癥候積分，把患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度以中醫(yī)癥候積分形式表現(xiàn)出來，積分越高病情越嚴(yán)重，反之病情緩和。中醫(yī)癥候積分將患者的臨床癥狀情況、體征數(shù)據(jù)等予以量化后便于分析統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，是一種獨(dú)特的評價(jià)臨床療效、病情緩解程度的中醫(yī)癥狀量化分級方法，對于患者預(yù)后起到一定預(yù)測作用，可作為臨床評價(jià)患者預(yù)后的臨床實(shí)用檢測方法[12]。

臨床中血沉通過為反映機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)的指標(biāo)之一，國外有文獻(xiàn)指出炎性反應(yīng)的相關(guān)指標(biāo)血沉與肺間質(zhì)纖維化患者的死亡預(yù)后無明顯相關(guān)性，對患者預(yù)后無影響。而本研究結(jié)果表明血沉與患者預(yù)后有正相關(guān)性，與上述文獻(xiàn)報(bào)道不相符。對比分析其中原因可能是晚期肺間質(zhì)纖維化患者的生理狀況較差，機(jī)體免疫功能及清除外來異物功能嚴(yán)重減弱，極易產(chǎn)生感染，引起機(jī)體血沉升高，因此對預(yù)后影響分析產(chǎn)生干擾；同時(shí)本研究樣本量小，可能存在未排除感染患者的情況，由此得出今后研究需要嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)納入多中心、大樣本患者數(shù)據(jù)，減小其他因素引起的誤差。

體重指數(shù)（BMI）常應(yīng)用于多種疾病的預(yù)后評價(jià)中，也是評價(jià)患者營養(yǎng)狀況的關(guān)鍵指標(biāo)。根據(jù)國外研究報(bào)道BMI對患者預(yù)后具有一定影響，其中Alakhras[13]對197名特發(fā)性肺纖維化患者進(jìn)行回顧性分析，依據(jù)BMI分組，結(jié)果顯示BMI＞30的患者中位生存期是5.8年，3年生存率達(dá)69%；其次25＜BMI＜30患者中位生存期出現(xiàn)下降，為3.8年，3年生存率58%;而BMI＜25患者中位生存期最低,為3.6年,3年生存率54%。本研究通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析患者死亡預(yù)后因素發(fā)現(xiàn),患者的生存率與BMI緊密聯(lián)系，BMI越高其生存優(yōu)勢更突出，與文獻(xiàn)報(bào)道的研究結(jié)果相似[14]，BMI是肺間質(zhì)纖維化患者的死亡預(yù)后因素。對高BMI患者生存優(yōu)勢明顯進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，BMI越高表明患者的營養(yǎng)狀況更好，機(jī)體處于慢性炎癥反應(yīng)階段，脂肪組織細(xì)胞可分泌大量細(xì)胞因子,而這些細(xì)胞因子是參與人體正?；顒蛹吧砉δ芑顒拥恼{(diào)節(jié)；當(dāng)BMI降低時(shí)，營養(yǎng)狀況不良，常伴隨出現(xiàn)胸腺萎縮，致使T淋巴細(xì)胞免疫功能低下，使感染幾率大增，機(jī)體對炎癥反應(yīng)的損傷易感性遭受破壞,炎癥反應(yīng)也被研究證明是縮短生存期的潛在危險(xiǎn)因素[15,16]。

6min步行試驗(yàn)經(jīng)常用于呼吸系統(tǒng)性疾病的預(yù)后評價(jià)之中。在評價(jià)肺間質(zhì)纖維化患者死亡預(yù)后因素評價(jià)中，6min步行試驗(yàn)評價(jià)精準(zhǔn)率優(yōu)于肺功能評價(jià),是預(yù)測肺間質(zhì)纖維化患者死亡率的重要評價(jià)指標(biāo)。有研究[17]指出在無其他干擾因素條件下，患者6min步行距離＞207m時(shí)的死亡率是步行距離＜207m患者的1/4，且發(fā)現(xiàn)6min步行試驗(yàn)后血氧飽和度下降幅度和患者死亡預(yù)后密切相關(guān)。本研究中經(jīng)單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析表明6min步行試驗(yàn)和肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后相關(guān) （P=0.0001）。表明6min步行試驗(yàn)可作為患者死亡預(yù)后因素的評價(jià)指標(biāo)，直接反映出患者的肺功能狀況及活動耐力等情況。

臨床有關(guān)肺間質(zhì)纖維化的預(yù)后研究已經(jīng)進(jìn)行數(shù)十載，但研究獲得的結(jié)論都不能精準(zhǔn)反應(yīng)實(shí)際情況。造成這種現(xiàn)象的主要原因在于：⑴既往肺間質(zhì)纖維化患者的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，納入標(biāo)準(zhǔn)不夠規(guī)范,其中不可避免摻雜一些非特異性間質(zhì)性肺炎，影響后續(xù)研究；⑵研究樣本量較少，缺乏大樣本多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行研究；⑶沒有根據(jù)指標(biāo)的動態(tài)變化進(jìn)行動態(tài)分析,導(dǎo)致一些有價(jià)值指標(biāo)被疏忽或沒有達(dá)成重要共識[18]。正是由于這些不足之處推動今后研究方向與重點(diǎn),這需要廣大醫(yī)療工作人員實(shí)行大樣本量、多中心、多指標(biāo)動態(tài)變化情況綜合回顧性研究，以期獲得經(jīng)濟(jì)、簡單且高效可高的評價(jià)肺間質(zhì)纖維化患者死亡預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，為臨床科學(xué)有效治療肺間質(zhì)纖維化疾病提供重要參考。