容麗娜，劉濤，殷孟冬，劉毅

重性抑郁癥(MDD)終生患病率高達(dá)15%～20%，是導(dǎo)致殘疾的主要原因[1]。MDD的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，根據(jù)傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)學(xué)說開發(fā)出多種抗抑郁藥，如三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)[2]。舍曲林作為SSRIs類抗抑郁藥，是目前治療抑郁癥的一線藥物，但見效較慢[3]。近年來，有學(xué)者[4]認(rèn)為谷氨酸能系統(tǒng)尤其是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的過度激活可能是其重要原因之一。有研究[5]表明，NMDA受體拮抗劑(氯胺酮)具有快速?gòu)?qiáng)效的抗抑郁作用，但也出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。鹽酸美金剛是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，能降低谷氨酸興奮性毒性，但不影響谷氨酸正常的生理功能。國(guó)外臨床研究[6]發(fā)現(xiàn)，鹽酸美金剛與舍曲林聯(lián)合使用比單用舍曲林能更快、更有效地改善抑郁癥患者的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分及臨床癥狀。但也有學(xué)者[7]認(rèn)為鹽酸美金剛并不能增強(qiáng)抗抑郁藥的療效。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育及保護(hù)修復(fù)有重要作用[8]。研究[9]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清中BDNF含量顯著低于正常人。大量治療手段提高患者血清中BDNF含量后能顯著改善抑郁癥患者的病情[10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛能改善血管性癡呆患者的認(rèn)知能力及行為能力，其原因可能與提高患者血清中BDNF有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于鹽酸美金剛輔助舍曲林治療MDD的臨床研究較少。因此，本研究旨在觀察鹽酸美金剛對(duì)MDD患者血清BDNF及臨床療效的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選自2016年6月至2018年6月在我院精神科治療的MDD住院患者120例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)MDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；HAMD總分>28分；年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕期或哺乳期婦女；嚴(yán)重軀體疾病；神經(jīng)功能異常；藥物或酒濫用；對(duì)本研究藥物過敏；近2周有抗精神病藥使用史；本人撤銷知情同意書。將入組者隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組。

本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，所有研究對(duì)象簽署知情同意書后納入研究。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有入組者均采用舍曲林藥物治療，初始劑量為50 mg/d，最大劑量不超過200 mg/d。研究組在舍曲林治療劑量上每天增用鹽酸美金剛20 mg/d，對(duì)照組每天增用安慰劑(醫(yī)用淀粉)，共治療6周。

1.2.2 量表評(píng)定 由兩名精神?？漆t(yī)師(主治醫(yī)師以上職稱)對(duì)所有研究對(duì)象在治療前、治療后2、4、6周使用HAMD和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)進(jìn)行精神癥狀評(píng)分(量表一致性檢驗(yàn)Kappa≥0.90)。治療6周后使用治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評(píng)估患者的不良反應(yīng)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查 所有受試者于治療前及治療第2、4、6周結(jié)束前一日晚間禁食，次日清晨分別自肘靜脈處空腹取血5 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清。采用ELISA試劑盒用于BDNF的測(cè)定(單位pg/ml)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療過程中有15例患者脫落(8例失訪、7例撤銷知情同意書)，105例患者完成研究。其中對(duì)照組53例，研究組52例。兩組在性別、年齡、病程、受教育年限、舍曲林用藥劑量上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般及臨床資料比較例數(shù))

2.2 兩組HAMD和HAMA評(píng)分比較 治療前兩組HAMD和HAMA評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療2周、4周、6周后，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組HAMD總分經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析：時(shí)間效應(yīng)(F=106.558,P=0.000)、分組效應(yīng)(F=5.783,P=0.017)、時(shí)間和分組交互效應(yīng)(F=19.101,P=0.000)均顯著。兩組HAMA總分經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析：時(shí)間效應(yīng)(F=126.659,P=0.000)、時(shí)間和分組交互效應(yīng)(F=23.656，P=0.000)顯著，分組效應(yīng)(F=4.357，P=0.237)不顯著。見表2。

表2 兩組治療前后HAMD、HAMA評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較，△P<0.05

2.3 兩組血清BDNF水平比較 治療前兩組血清BDNF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2周、4周、6周后，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組BDNF水平經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析：時(shí)間效應(yīng)(F=92.756，P=0.024)、時(shí)間和分組交互效應(yīng)(F=22.356，P=0.000)顯著，分組效應(yīng)(F=5.469，P=0.234)不顯著。兩組患者在治療后各時(shí)點(diǎn)BDNF水平較基線顯著增高且BDNF水平隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)而增高，研究組BDNF水平較對(duì)照組增高更明顯。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 治療后，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后BDNF水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較，△P<0.05

表4 兩組不良反應(yīng)比較(例數(shù)，%)

2.5 研究組血清BDNF與HAMD、HAMA評(píng)分的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，研究組血清BDNF增加率與HAMD減分率呈正相關(guān)(r=0.296，P=0.039)，與HAMA減分率無明顯相關(guān)(r=0.157，P=0.051)。

3 討論

谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體分為離子型、代謝型和自身受體3種類型。離子型受體又可分為3個(gè)亞型，即NMDA受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體和海人藻酸(KA)受體[12]。NMDA受體拮抗劑能夠激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)信號(hào)通路及促進(jìn)突觸后蛋白的合成[13]。NMDA受體拮抗劑在拮抗NMDA受體后，短期內(nèi)大量谷氨酸誘導(dǎo)AMPA受體代償性激活，從而快速有效發(fā)揮抗抑郁作用[14]。研究[15]證實(shí)靜脈滴注亞麻醉劑量氯胺酮能快速有效改善MDD癥狀，但也存在成癮性。鹽酸美金剛是一種親和力比氯胺酮低的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑。相對(duì)于氯胺酮，鹽酸美金剛不良反應(yīng)更小，能口服，還更容易透過血腦屏障。鹽酸美金剛能通過拮抗NMDA受體，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]證實(shí)，鹽酸美金剛與抗抑郁藥有協(xié)同作用。本研究發(fā)現(xiàn)，在MDD患者中，鹽酸美金剛與舍曲林的聯(lián)合運(yùn)用比單用舍曲林效果更佳，能更快、更有效改善MDD患者的癥狀。此研究結(jié)果與Ferguson等[17]結(jié)果比較一致。但也有學(xué)者[7]認(rèn)為鹽酸美金剛并不能增強(qiáng)抗抑郁藥的療效。其結(jié)論不一致的原因，可能與研究所用的藥物劑量及樣本量小有關(guān)。Ferguson 等使用鹽酸美金剛的初始劑量為20 mg/d，后期劑量為30～40 mg/d，患者均能耐受試驗(yàn)。本研究所用劑量20 mg/d是可用的最高劑量。在此劑量下使用美金剛是安全、可耐受的。

BDNF為神經(jīng)元分化、成熟以及突觸的可塑性提供營(yíng)養(yǎng)支持。BDNF 缺失的突變體小鼠表現(xiàn)為突觸缺失，提示BDNF可能在突觸缺失和神經(jīng)元萎縮中起到重要作用[18]。本研究中，研究組在鹽酸美金剛6周的輔助治療后，其體內(nèi)血清中BDNF的水平顯著上升，血清BDNF增加率與HAMD減分率存在正相關(guān)，與氯胺酮治療MDD能升高血清BDNF的結(jié)果相似。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[19]證實(shí)，鹽酸美金剛能促進(jìn)BDNF及其特異性結(jié)合酪氨酸蛋白激酶受體TrkB mRNA的表達(dá)。此外，NMDA受體拮抗劑能抑制真核細(xì)胞延長(zhǎng)因子2的磷酸化，從而導(dǎo)致BDNF表達(dá)增多[20]。血漿中BDNF水平的增高，往往意味著突觸可塑性的增強(qiáng)，這可能是鹽酸美金剛快速抗抑郁作用的重要機(jī)制之一。

本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，因此鹽酸美金剛對(duì)復(fù)發(fā)或者少見患者的治療效果還不一定有效。鹽酸美金剛聯(lián)合舍曲林治療MDD的長(zhǎng)期不良反應(yīng)也沒有得到充分的評(píng)估。此外，患者以前的藥物治療也可能影響結(jié)果。因此，本課題組仍然需要更深入更全面的研究。