賈 爰，康文英，羅啟鵬，李軼楠，王 嶸，王宇紅，王海凌，袁 素，晏馥霞

小兒心臟手術(shù)后低心排血量綜合征（low cardiac output syndrome，LCOS）是影響手術(shù)患兒早期恢復(fù)的重要因素，可增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡率，其發(fā)生率約為 25%，且在術(shù)后 9～12 h心指數(shù)降至最低［1-2］。減少術(shù)后LCOS發(fā)生除了術(shù)中加強(qiáng)心肌保護(hù)，調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡，還要通過(guò)使用正性肌力藥調(diào)整心率、心肌收縮力和外周血管阻力改善心臟功能。目前小兒心臟手術(shù)后常用的正性肌力藥主要包括多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素和米力農(nóng)，針對(duì)需要使用正性肌力藥物的患兒，首選哪種正性肌力藥物更有利于早期預(yù)后一直存在爭(zhēng)議。因此本研究通過(guò)回顧性分析首選不同正性肌力藥對(duì)于手術(shù)患兒早期恢復(fù)的影響，為心臟手術(shù)中適時(shí)選用適宜用藥改善患兒心臟功能提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集 阜外醫(yī)院2017年2月至2018年2月行法洛四聯(lián)癥根治術(shù)的8歲以內(nèi)患兒308例，通過(guò)阜外醫(yī)院信息中心電子病例信息采集相關(guān)數(shù)據(jù)，排除患兒標(biāo)準(zhǔn)為：術(shù)中未使用多巴胺、多巴酚丁胺（簡(jiǎn)稱多巴合劑）或腎上腺素的患兒，臨床信息不完整的（缺乏術(shù)后帶呼吸機(jī)時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、住院總費(fèi)用等），不符合本研究入選標(biāo)準(zhǔn)的。本研究入選標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中開(kāi)始使用正性肌力藥時(shí)，首選藥為多巴合劑或腎上腺素。資料較完整且符合本研究目標(biāo)要求的有186例。將這些患兒按術(shù)中首選使用是多巴合劑還是腎上腺素分為兩組（多巴合劑組和腎上腺素組）。根據(jù)用藥規(guī)則，在術(shù)中體外循環(huán)開(kāi)始復(fù)溫時(shí)，兩組分別經(jīng)中心靜脈持續(xù)泵入正性肌力藥。多巴合劑組開(kāi)始輸注多巴合劑為3 μg／（kg·min） ［多巴胺和多巴酚丁胺均為 3 μg／（kg·min）］，腎上腺素組開(kāi)始輸注劑量為0.03 μg／（kg·min）。 在脫離體外循環(huán)過(guò)程中，根據(jù)左房壓、心率和血壓調(diào)整輸注速度。在輸注速度達(dá)到多巴合劑為 5 μg／（kg·min）或腎上腺素為 0.1 μg／（kg·min），而血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)仍不滿意時(shí)，分別開(kāi)始增加泵入次選正性肌力藥，二組首選藥互為次選藥，初始劑量不變。

1.2 麻醉管理方法 患兒均不用術(shù)前藥物。入室后監(jiān)測(cè)心電圖、脈搏氧飽和度，吸入8%七氟烷進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，待患兒意識(shí)消失后開(kāi)放外周靜脈。靜脈注射順式阿曲庫(kù)銨 0.2 mg／kg，舒芬太尼 0.3 ～ 0.5 μg／kg，待肌松滿意后，插入氣管導(dǎo)管。連接Primus麻醉機(jī)（Drager公司，德國(guó)）行機(jī)械通氣，潮氣量8～10 ml／kg，新鮮氣體流量 1 L／min，呼吸次數(shù) 20～30次／min，維持動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）35～45 mm Hg。麻醉誘導(dǎo)后行橈動(dòng)脈置管，連續(xù)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓力。右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺，留置二根導(dǎo)管，分別為三腔中心靜脈導(dǎo)管（5.5 F，益心達(dá)公司）和單腔中心靜脈導(dǎo)管（20 G，益心達(dá)公司）。三腔導(dǎo)管尖端在右心房入口，為圍術(shù)期監(jiān)測(cè)中心靜脈壓，以及用藥和輸血，而單腔管（20 G）尖端在心房?jī)?nèi)，待體外循環(huán)下心內(nèi)矯治術(shù)完成后，由臺(tái)上外科醫(yī)生通過(guò)房間隔將該導(dǎo)管尖端放入左心房并5-0線縫荷包固定，在心臟復(fù)跳后開(kāi)始連續(xù)監(jiān)測(cè)左房壓。

麻醉維持采用持續(xù)靜脈泵入右美托咪定1 μg／（kg·h），順式阿曲庫(kù)銨 0.1 mg／（kg·h），異丙酚 1～5 mg／（kg·h）及吸入 1%～2%七氟烷，根據(jù)手術(shù)刺激強(qiáng)度間斷推注舒芬太尼（如切皮前，體外循環(huán)開(kāi)始前，復(fù)溫開(kāi)始時(shí)等），術(shù)中總用量 2～3 μg／kg。 手術(shù)在淺低溫（30～33 ℃）體外循環(huán)下完成，所有患兒均采用常規(guī)超濾及改良超濾。在上、下腔靜脈開(kāi)放和脫離體外循環(huán)之前，均進(jìn)行肺復(fù)張，膨肺壓力為25～30 cmH2O。

1.3 臨床數(shù)據(jù)收集 收集患兒一般資料，體外循環(huán)時(shí)間和主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、手術(shù)結(jié)束時(shí)間。患兒術(shù)后2 h和術(shù)后第一日血管活性藥物-正性肌力藥物評(píng)分（VIS評(píng)分）［3］；術(shù)后2 h及術(shù)后第一日的血糖水平和血乳酸水平（其中血乳酸≥2 mmol／L定義為高乳酸血癥［4］）；術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間和住院總費(fèi)用，以及術(shù)后主要并發(fā)癥（腎臟替代治療、二次插管、再次入住重癥監(jiān)護(hù)室、氣胸、室性心律失常、血栓栓塞、圍術(shù)期心肌梗塞等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，近似正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（第1四分位數(shù)，第3四分位數(shù)）表示，采用Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比或頻率表示，采用卡方或Fisher精確檢驗(yàn)；等級(jí)資料以頻數(shù)表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為存在顯著性差異。

2 結(jié) 果

186例患兒中，多巴合劑組有119例，腎上腺素組有67例，所有患兒同時(shí)復(fù)合使用了米力農(nóng)［0.2～0.6 μg／（kg·min）］，兩組用量無(wú)差異（P＝0.790）。多巴合劑組和腎上腺素組患兒基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見(jiàn)表1）。

兩組患兒均無(wú)死亡。與多巴合劑組比較，腎上腺素組術(shù)后2 h血生化指標(biāo)中血糖（P＝0.015）和乳酸（P＝0.000）水平較高，有顯著性差異，且腎上腺素組患兒高乳酸血癥發(fā)生率較高，有顯著性差異（見(jiàn)表2）。腎上腺素組二次氣管插管率較高，兩組有顯著性差異（P＝0.047）；術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間、其他主要并發(fā)癥發(fā)生率均無(wú)顯著差異（P＞0.05，見(jiàn)表 3）。

當(dāng)達(dá)到等效劑量［多巴合劑 5 μg／（kg·min），腎上腺素 0.1 μg／（kg·min）］后，多巴合劑組中較少的患兒加用了額外的正性肌力藥物。其中，多巴合劑組中有19例（16%）加用了腎上腺素，腎上腺素組中有20例（30%）加用了多巴合劑（P＝0.025）。

表2 兩組患兒VIS評(píng)分及術(shù)后生化檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)比

3 討 論

法洛四聯(lián)癥是小兒最常見(jiàn)的發(fā)紺型先天性心臟病，病理解剖特點(diǎn)是室間隔缺損、右室流出道狹窄、主動(dòng)脈騎跨和右室肥厚。缺氧導(dǎo)致機(jī)體一系列病理生理改變，外科手術(shù)是法洛四聯(lián)癥的唯一治療方法。體外循環(huán)下法洛四聯(lián)癥根治手術(shù)使心臟結(jié)構(gòu)改變較大，較長(zhǎng)的主動(dòng)脈阻斷時(shí)間改變心肌超微結(jié)構(gòu)的病理生理，以及心肌缺血缺氧性損傷和缺血再灌注損傷等，因此術(shù)后易發(fā)生LCOS。為了預(yù)防術(shù)后LCOS的發(fā)生，手術(shù)中在心內(nèi)畸形矯治完成后心臟開(kāi)始復(fù)跳時(shí)，常需要靜脈持續(xù)泵入正性肌力藥輔助心臟功能，一直用到術(shù)后心臟功能恢復(fù)正常。由于正性肌力藥在發(fā)揮改善心臟功能作用的同時(shí)，也伴有劑量相關(guān)的副作用，如臟器缺血、酸中毒等，因此臨床上常選擇聯(lián)合用藥。多巴合劑是小兒心血管手術(shù)預(yù)防LCOS的常用的一線藥物，即首選藥物。近年來(lái)，由于腎上腺素在成人心臟手術(shù)中的應(yīng)用逐漸占有主導(dǎo)地位，因多巴胺由于易誘發(fā)心律失常和酸中毒等而被腎上腺素替代。小兒在生理和病理生理方面不同于成人，首選腎上腺素的使用是否也優(yōu)于首選多巴合劑，一直沒(méi)有相關(guān)研究報(bào)道。阜外醫(yī)院小兒心臟手術(shù)常用正性肌力藥為多巴合劑和腎上腺素，但首選使用僅為其中之一，在首選用藥達(dá)到一定劑量時(shí)，增加使用另外一種。目前在國(guó)內(nèi)外小兒先天性心臟病手術(shù)正性肌力藥的使用各家中心的方案亦不盡相同［5-6］。

多巴胺是重要的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺受體分布于腦及全身多臟器的血管床，多巴胺可激動(dòng)α、β1、多巴胺受體等多種受體并促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，從而升高血壓。 一般初始劑量為 5 μg／（kg·min），多巴酚丁胺是合成的兒茶酚胺類藥物，其結(jié)構(gòu)與異丙腎上腺素相似，主要作用于β1和β2受體，通過(guò)增加心肌收縮力和擴(kuò)張外周血管，從而增加心輸出量，一般初始劑量為 5 μg／（kg·min）。 在小兒心臟手術(shù)中常將二者聯(lián)合使用，在藥理作用上類似于單獨(dú)使用腎上腺素，合用時(shí)初始劑量可為3 μg／（kg·min），常用劑量為 3～5 μg／（kg·min）。 腎上腺素是內(nèi)源性兒茶酚胺的原型，其可激動(dòng)α、β1和β2受體。大劑量腎上腺素［大于 0.2 μg／（kg·min）］導(dǎo)致的血管收縮可使臟器灌注受損，與多巴胺和去甲腎上腺素相比，在重度感染性休克時(shí)使用腎上腺素可減少臟器血流［7］。 當(dāng)很小劑量［0.01～0.03 μg／（kg·min）］使用時(shí)，腎上腺素具有有效的、可預(yù)期的正性肌力作用，由于激動(dòng)β2受體，小劑量應(yīng)用可同時(shí)擴(kuò)肺血管，從而改善右室功能障礙。通常認(rèn)為，腎上腺素0.1 μg／（kg·min）與多巴合劑 5 μg／（kg·min）的VIS均為10，其正性肌力作用類似。

本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，多巴合劑組僅有16%的病例加用了腎上腺素，而腎上腺素組有30%病例加用了多巴合劑。這表明與腎上腺素的臨床常用量［0.1 μg／（kg·min）］比較，多巴合劑在常用劑量［5 μg／（kg·min）］使用時(shí)，在小兒心臟手術(shù)維持循環(huán)穩(wěn)定方面，腎上腺素不優(yōu)于多巴合劑。

心臟手術(shù)后高血糖的發(fā)生率較高，其相關(guān)原因較多，正性肌力藥的使用可增高血糖水平，炎癥反應(yīng)可介導(dǎo)內(nèi)源性血糖生成增加，以及胰島素抵抗等導(dǎo)致的血糖利用減少。有研究甚至報(bào)道了小兒心臟手術(shù)后高血糖發(fā)生率高達(dá)90%以上［8］。研究表明，術(shù)后血糖增高導(dǎo)致細(xì)胞毒性、增加細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)、血管改變以及影響傷口愈合。因此，術(shù)后高血糖與并發(fā)癥和死亡等不良預(yù)后有關(guān)［9-10］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用腎上腺素的患兒較使用多巴合劑的患兒具有較高的血糖水平。這與文獻(xiàn)報(bào)道的腎上腺素相較于其他血管活性藥物可增加心血管術(shù)后高血糖發(fā)病率一致［11］。因此，對(duì)于術(shù)后可能難以控制的高血糖患兒，建議減少腎上腺素使用，改用其他的如多巴合劑等正性肌力藥物。

心臟手術(shù)后的高乳酸血癥發(fā)生率高達(dá)10%～20%，圍術(shù)期高乳酸血癥高度提示組織缺血，并與重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間延長(zhǎng)、死亡率增加等不良預(yù)后有關(guān)［4，12-14］。 高乳酸血癥定義尚無(wú)定論，但即使是乳酸處于正常范圍（0.75～2 mmol／L）的高限也與住院死亡率增加和微血管血流異常相關(guān)［15-16］，故本研究采用乳酸水平高于 2 mmol／L即為高乳酸血癥［4］。術(shù)后早期高乳酸血癥與體外循環(huán)期間低灌注導(dǎo)致的心肌、骨骼肌、肺和內(nèi)臟循環(huán)中乳酸的產(chǎn)生增加有關(guān)。本研究表明，腎上腺素組乳酸水平增高，且高乳酸血癥的發(fā)生率高達(dá)27%，顯著高于首選多巴合劑組（8%）。有研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素和高血糖是體外循環(huán)心臟手術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與晚期高乳酸血癥相比，術(shù)后早期的高乳酸血癥與死亡率相關(guān)性更大［4］。腎上腺素導(dǎo)致的高乳酸可能是其β受體效應(yīng)所致，微循環(huán)動(dòng)-靜脈短路開(kāi)放，全身組織氧提取率減少，雖然全身血流量增加、但組織灌注減少［7］。因此，使用腎上腺素使乳酸增高不利于患兒短期恢復(fù)。

本研究顯示腎上腺素組拔管后的二次插管率較高，腎上腺素組維持循環(huán)穩(wěn)定方面不優(yōu)于多巴合劑，可能導(dǎo)致過(guò)多的容量輸注，增加肺的負(fù)荷，從而體現(xiàn)在拔管后部分患兒循環(huán)難以維持，需要二次插管。此外，可能與腎上腺素的使用導(dǎo)致組織灌注不足和較多患兒需要額外的其他正性肌力藥物（30%vs.16%）有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，首選腎上腺素組患兒重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間稍長(zhǎng)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如果增加樣本量，這些差異可能具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。德國(guó)體外膜氧合患者的大型注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)，在這類重癥患者中，與使用多巴酚丁胺和／或左西孟旦以及不使用血管活性藥的患者相比，使用腎上腺素可顯著增高死亡率［17］。

小兒法洛四聯(lián)癥手術(shù)影響血管活性藥使用的因素很多。對(duì)于回顧性研究，首選多巴合劑還是首選腎上腺素取決于麻醉醫(yī)生習(xí)慣，而且法洛四聯(lián)癥不同的解剖結(jié)構(gòu)對(duì)血管活性藥物的選擇以及患兒預(yù)后也有一定影響。另外，維持循環(huán)的目標(biāo)值各醫(yī)院觀念并不完全一致，因此本研究結(jié)果有一定的局限性。

綜上，腎上腺素在法洛四聯(lián)癥根治術(shù)患兒術(shù)中使用，在維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和減少肺滲出方面并不優(yōu)于多巴合劑，而且對(duì)術(shù)后早期血糖和乳酸的影響也提示在改善心臟功能方面不優(yōu)于多巴合劑。