劉會領(lǐng)，王義義，張雪蘭

新型冠狀病毒屬于β 屬冠狀病毒，肺是其主要的靶器官。在對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者救治中發(fā)現(xiàn)，有的患者可合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。已有文獻(xiàn)報道在214例COVID-19患者中78例有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中53例（25%）有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中 1 例表現(xiàn)為癲癇［1］。目前尚鮮見 COVID-19 患者合并顳葉癲癇的報道。截至2020年3月15日，我院收治本地COVID-19患者136例，其中1例伴顳葉癲癇發(fā)作，報告如下。

1 病例報告

患者 男，56歲。主因發(fā)熱3 d，于2020年2月11日入本院?；颊哂谌朐呵? d 無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.6 ℃，無咳嗽咳痰，無喘憋氣促，無頭痛、腹瀉，無乏力。有COVID-19確診病例接觸史。咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陽性?；颊呒韧w健，無高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病、癲癇病史，無飲酒史，吸煙史30 余年，每日20～40 支。無癲癇家族史。

入院查體：體溫37.7 ℃，脈搏88 次/min，呼吸21 次/min，血壓129/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清語利，雙肺呼吸動度一致，心率88次/min，律齊。高級智能正常，顱神經(jīng)檢查未見異常，四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，四肢腱反射（++），雙巴賓斯基征（-），感覺、共濟(jì)、腦膜刺激征檢查未見異常。血?dú)夥治觯簆H 7.438，動脈血氧分壓[p（O2）]71.4 mmHg，動脈血氧分壓/吸氧濃度340 mmHg；血常規(guī)：白細(xì)胞11.58×109/L，中性粒細(xì)胞10.07×109/L（比例0.87），淋巴細(xì)胞0.78×109/L（比例0.067），紅細(xì)胞3.58×1012/L，血紅蛋白134 g/L，血小板115×109/L；凝血功能：凝血酶原時間13.3 s（正常參考值10～15 s，以下同），活化部分凝血活酶時間29.7 s（24～40 s），纖維蛋白原6.41 g/L（2～4 g/L），凝血酶時間15.8 s（16～26 s）；肝功能：總膽紅素 22.3 μmol/L（3～22 μmol/L），間接膽紅素 22.25 μmol/L（0～19 μmol/L），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶20 U/L（21～72 U/L），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶27 U/L(15～73 U/L）；腎功能未見異常；血液電解質(zhì)檢測結(jié)果：鉀3.1 mmol/L（3.5～5.1 mmol/L），鈉137 mmol/L（137～145 mmol/L），氯 101 mmol/L（98～107 mmol/L）；心肌酶及心肌標(biāo)志物：肌酸激酶101 U/L（55～170 U/L），肌酸激酶同工酶6 U/L（0～25 U/L），乳酸脫氫酶483 U/L（313～618 U/L），肌紅蛋白103.4 μg/L（0～121 μg/L），肌鈣蛋白 0.012 μg/L（0～0.120 μg/L）；C-反應(yīng)蛋白 213.533 mg/L（0～10 mg/L）；降鈣素原0.175 μg/L（0～0.5 μg/L）；D-二聚體0.27 mg/L（0～0.55 mg/L）；白細(xì)胞介素-6 51.6 ng/L（0～10 ng/L）；空腹血糖4.5 mmol/L（4.1～5.9 mmol/L）。入院實驗室檢查提示淋巴細(xì)胞計數(shù)減少、炎癥因子升高、纖維蛋白原增高以及低鉀血癥。

影像學(xué)檢查：入院次日胸部CT 提示雙肺上下葉及右肺中葉可見多發(fā)磨玻璃樣高密度影，部分實變，左側(cè)少量胸腔積液（圖1a），入院第5天胸部CT提示雙肺上下葉及右肺中葉炎性病變，較前明顯增大，部分病灶密度較前增高，雙側(cè)胸腔積液，左側(cè)較前增多。第8天胸部CT提示肺部炎癥繼續(xù)加重（圖1b）。血管彩色多普勒血流成像（2020-02-25）提示雙上肢及雙下肢動脈硬化，靜脈未見血栓。

臨床診斷：新型冠狀病毒肺炎普通型。

入院后立即予以洛匹那韋利托那韋500 mg 每日2 次口服，重組人干擾素α-2b 霧化抗病毒及補(bǔ)鉀治療。次日患者病情加重，體溫最高達(dá)39.5 ℃，咳嗽憋氣，四肢肌痛、頭痛。血?dú)夥治鎏崾緋H 7.53，p（O2）64 mmHg，動脈血氧分壓/吸氧濃度194 mmHg；肝功能顯示間接膽紅素42.75 μmol/L較之前增高；血鉀進(jìn)一步減低至2.6 mmol/L；心肌酶提示乳酸脫氫酶599 U/L，較前增高；C-反應(yīng)蛋白268 mg/L，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)（圖1a）。臨床診斷轉(zhuǎn)型為新型冠狀病毒肺炎重型，予以面罩吸氧，頭孢哌酮舒巴坦抗感染以及激素治療。入院后病情持續(xù)加重，患者喘息明顯，活動受限，生活自理困難。凝血功能異常繼續(xù)加重，入院第4天（2020-02-14）凝血酶原時間13.6 s，活化部分凝血活酶時間30.8 s，纖維蛋白原達(dá)到8.29 g/L，凝血酶時間18.1 s。第5 天動態(tài)心電圖提示竇性心動過緩，D-二聚體升高至0.8 mg/L，動脈血氧分壓/吸氧濃度降到98 mmHg，予以高流量吸氧，臨床診斷轉(zhuǎn)型為COVID-19危重型?；颊哐馨图?xì)胞計數(shù)進(jìn)行性下降，第6天（2020-02-16）血常規(guī)提示白細(xì)胞計數(shù)9.66×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)8.73×109/L（比例 0.904），淋巴細(xì)胞計數(shù)降至 0.37×109/L（比例0.038）。D-二聚體升高繼續(xù)加重，第8天（2020-02-18）D-二聚體達(dá)到5.79 mg/L。病程中B 型鈉尿肽前體升高至2 610 ng/L（2020-02-17），血尿素氮升高至9.0 mmol/L（2020-02-17），血乳酸升高至2.4 mmol/L（2020-02-24）。從病程第6天開始（2020-02-16）出現(xiàn)輕度低鈉血癥，血鈉為136 mmol/L。之后低鈉血癥持續(xù)存在，血鈉水平分別為135 mmol/L（2020-02-17），138 mmol/L（2020-02-18），138 mmol/L（2020-02-19），133 mmol/L（2020-02-21），134 mmol/L（2020-02-22），134 mmol/L（2020-02-24），130 mmol/L（2020-02-28），130 mmol/L（2020-03-03），134 mmol/L（2020-03-07），133 mmol/L（2020-03-08）。

2020年2月16日停用洛匹那韋利托那韋，改用阿比多爾0.2 g每日3次，10 d后（2020-02-25）停用。2020年2月18日停用重組人干擾素α-2b霧化。2020年2月29日停用頭孢哌酮舒巴坦，加用厄他培南，1周后停用。2月16日加用萬古霉素，1周后停用。

經(jīng)過治療患者呼吸道癥狀逐漸改善，2020 年3 月5 日胸部CT提示炎性病變較前吸收，右側(cè)少量氣胸（圖1c），予以保守治療。3 月7 日，患者平靜時已經(jīng)無呼吸困難，可下地活動，生活基本自理，鼻導(dǎo)管吸氧時（2 L/min）血氧飽和度為100%。3 月 7 日血?dú)夥治鍪荆簆H 7.463，p（O2）112 mmHg，p（CO2）36.6 mmHg，剩余堿2.5 mmol/L，動脈血氧分壓/吸氧濃度386 mmHg。血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)6.58×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)4.51×109/L（比例0.658），淋巴細(xì)胞計數(shù)1.46×109/L（比例0.213），紅細(xì)胞計數(shù)3.92×1012/L，血紅蛋白134 g/L，血小板計數(shù)166×109/L；凝血功能：凝血酶原時間12.4 s，活化部分凝血活酶時間19.5 s，纖維蛋白原2.63 g/L，凝血酶時間18.4 s；B型鈉尿肽前體46 ng/L；白細(xì)胞介素-6 1.5 ng/L；降鈣素原0.04 μg/L；C反應(yīng)蛋白0.728 mg/L；D-二聚體0.34 mg/L；肝功能：總膽紅素22.5 μmol/L，間接膽紅素22.45 μmol/L，余無異常；腎功能：血尿素氮10 mmol/L，血肌酐87 μmol/L；血鉀4.6 mmol/L，血鈉134 mmol/L，存在輕度低鈉血癥；心肌酶：乳酸脫氫酶507 U/L，略增高，余無異常。3 月8 日胸部CT 提示炎性病變較前吸收，氣胸較前好轉(zhuǎn)（圖1d）。

2020 年3 月8 日晨起，患者在與醫(yī)生查房對話中突然出現(xiàn)意識障礙，呼之不應(yīng)，出現(xiàn)無意識運(yùn)動，表現(xiàn)為咂嘴、喃喃自語、右手摸索捻衣服，無大小便失禁。查體不能合作，不能對答，雙瞳孔等大等圓，光反射靈敏，眼動可。四肢自主活動，肌力檢查不配合，四肢腱反射（++），雙側(cè)巴賓斯基征（-），感覺、共濟(jì)檢查不配合，腦膜刺激征陰性。癥狀持續(xù)2～3 min，自行緩解。緩解后患者反應(yīng)遲鈍，意識模糊，記憶力下降，回憶工作單位困難，定向力下降，約1 min后緩解，緩解后不能回憶發(fā)作過程?；颊叻裾J(rèn)發(fā)作前有異常感覺。診斷為癲癇發(fā)作。次日頭部CT檢查未見明顯異常（圖1e、f）。簡易精神狀態(tài)量表（mini mental state examination，MMSE）評分26分（初中畢業(yè)）?；颊呶赐庋z查。3 月9 日患者咽拭子、痰標(biāo)本以及肛拭子核酸檢測全部陰性，隨后病情好轉(zhuǎn)，步行出院。隨訪至3月31日未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

2 討論

本例患者既往體健，有吸煙史30 余年，無癲癇史及癲癇家族史。具有發(fā)熱、咳嗽、憋氣、肌肉痛等臨床癥狀，血淋巴細(xì)胞計數(shù)減少，胸部CT 出現(xiàn)特征性影像學(xué)改變，有流行病學(xué)史，咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陽性，COVID-19 診斷明確?；颊叻尾坎∽儑?yán)重，動脈血氧分壓/吸氧濃度最低時98 mmHg，呼吸衰竭，需要機(jī)械通氣，診斷為危重型?；颊呓?jīng)對癥、抗病毒、抗感染、保肝、糾正電解質(zhì)紊亂等治療后病情好轉(zhuǎn)。在入院第27 天，患者呼吸道癥狀改善，胸部CT炎癥吸收好轉(zhuǎn)，實驗室檢查指標(biāo)包括血中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、凝血功能、肝腎功能、心肌酶等好轉(zhuǎn)，病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰，接近出院的時候出現(xiàn)精神運(yùn)動性癲癇發(fā)作。

新型冠狀病毒主要攻擊呼吸系統(tǒng)，其他器官組織也會受累，包括腦組織?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第七版）》指出患者腦組織可出現(xiàn)充血、水腫、部分神經(jīng)元變性的病理改變［2］。臨床中也發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者可合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。武漢的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，近25%的患者合并頭暈、頭痛、腦血管病、意識障礙、共濟(jì)失調(diào)、癲癇等臨床表現(xiàn)［1］。雖然指南中并未強(qiáng)調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及治療，但在臨床中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并非少見，需要臨床醫(yī)生在問診和查房中予以關(guān)注，從而進(jìn)一步全面了解COVID-19。目前相關(guān)報道較少，癲癇的報道更少見。

目前，有關(guān)COVID-19 患者合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的原因并不清楚，可能原因包括與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS 病毒）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS 病毒）類似，新冠病毒能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起腦組織損傷。另一方面，D-二聚體升高是COVID-19 患者合并急性腦血管病的可能原因［1］。本例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀，表現(xiàn)為顳葉癲癇發(fā)作。分析原因有以下可能：（1）患者在病程中出現(xiàn)血纖維蛋白原增高，并隨著病情進(jìn)展進(jìn)行性增高，最高值達(dá)到8.29 g/L，在血纖維蛋白原呈下降趨勢時，D-二聚體升高，并逐漸升高到5.79 mg/L，提示COVID-19 對凝血機(jī)制的影響，患者體內(nèi)有血栓形成及繼發(fā)性纖維蛋白溶解，從而影響血液循環(huán)。同時，患者為中老年男性，有吸煙史，周圍血管評估存在動脈硬化，不除外顱內(nèi)外動脈硬化的存在，當(dāng)患者心肺功能受損時，引起腦組織缺血缺氧。局部血流量減少，大腦容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作［3］。顳葉海馬對缺血缺氧敏感，在患者情緒緊張，注意力集中時出現(xiàn)癲癇發(fā)作。（2）病毒感染后的自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）。AE泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，可分為3 種主要類型：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎（anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，抗 NMDAR 腦炎）、邊緣性腦炎、其他AE綜合征。臨床可表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作（起源于顳葉）和近記憶力障礙，可伴有頑固性低鈉血癥、自主神經(jīng)功能紊亂［4］。AE的產(chǎn)生與抗神經(jīng)元抗體有關(guān)，目前尚不清楚此類抗體觸發(fā)的確切機(jī)制。病毒感染是AE的誘因之一，往往出現(xiàn)在病毒感染急性期之后［5-6］。該患者在新冠肺炎的恢復(fù)期，病毒核酸轉(zhuǎn)陰，血氧飽和度持續(xù)正常后出現(xiàn)不自主運(yùn)動，意識改變，顳葉癲癇發(fā)作，同時存在頑固性低鈉血癥，故不能除外AE。明確診斷需要進(jìn)行腰穿腦脊液檢查明確有無腦脊液白細(xì)胞增多,寡克隆區(qū)帶陽性，進(jìn)行頭部MRI 檢查觀察有無邊緣系統(tǒng)或其他部位異常信號以及血和腦脊液AE相關(guān)抗體檢查。（3）COVID-19 患者可出現(xiàn)嗅覺損害，提示新冠病毒存在沿神經(jīng)逆行導(dǎo)致顱內(nèi)感染的可能［1］?；颊卟〕讨谐霈F(xiàn)頭痛、惡心嘔吐、顳葉癲癇發(fā)作的癥狀，要考慮到病毒經(jīng)嗅球和嗅束累及顳葉。該患者頭CT未見異常，不支持顱內(nèi)病毒感染診斷，但也不能完全除外，明確診斷需要進(jìn)行腰穿腦脊液檢查明確有無腦脊液常規(guī)生化改變，進(jìn)行頭部MRI 檢查觀察有無腦實質(zhì)異常信號，對患者的隨訪也有助于進(jìn)一步明確診斷。

總之，COVID-19 可以累及多個組織器官，該病例提示臨床醫(yī)生在問診和查房中要注意發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，一方面及時干預(yù)，改善患者預(yù)后，另一方面也有助于全面深入了解COVID-19。本文存在較多不足，包括對于顳葉癲癇發(fā)作的診斷僅依據(jù)臨床表現(xiàn)，未能進(jìn)行腦電圖、頭部MRI檢查以及腰穿腦脊液檢查進(jìn)一步明確診斷。