孫艷　黃俊霞　高燕　李田蘭　劉珊珊　孟繁軍

[摘要]目的 探討急性白血病病人醫(yī)院內(nèi)感染熱帶假絲酵母菌性敗血癥的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素。方法回顧分析2016年1月—2019年1月我院收治、經(jīng)血培養(yǎng)證實(shí)為急性白血病合并熱帶假絲酵母菌性敗血癥10例病人的臨床資料。結(jié)果 10例病人血培養(yǎng)證實(shí)為熱帶假絲酵母菌感染。10例病人均有高熱，伴寒顫5例，合并細(xì)菌性敗血癥2例，3例病人痰液培養(yǎng)出多重耐藥菌;肺部癥狀10例;皮膚軟組織感染2例;1例病人雖拔除靜脈導(dǎo)管但仍然死亡;棘白菌素抗真菌治療總有效率為40%。死亡6例，1例死于感染性休克，4例死于重癥肺炎、呼吸衰竭，1例死于心力衰竭;發(fā)生感染至死亡時(shí)間為1～18 d。結(jié)論 急性白血病醫(yī)院感染熱帶假絲酵母菌性敗血癥臨床表現(xiàn)不典型，病死率較高，治療首選棘白菌素類。

[關(guān)鍵詞] 白血病;熱帶念珠菌;真菌血癥;危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R733.7[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）04-0464-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.081

[網(wǎng)絡(luò)出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200417.1000.016.html;2020-04-17 17：26

CLINICAL FEATURES OF ADULT ACUTE LEUKEMIA WITH CANDIDA TROPICALIS SEPSIS

SUN Yan， HUANG Junxia， GAO Yan， LI Tianlan， LIU Shanshan， MENG Fanjun

（Department of Hematology， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the clinical features and risk factors for nosocomial infection with Candida tropicalis sepsis in patients with acute leukemia. Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 10 cases of acute leukemia with C. tropicalis sepsis confirmed by blood culture admitted to our hospital from January 2016 to January 2019. [WTHX]Results All of the ten patients were confirmed infected with C. tropicalis according to blood culture results. All ten patients had high fever （100%）， of whom five were with shaking chills （50%）， two were with bacterial sepsis （20%）， and three had multidrug-resistant organisms in their sputum culture （30%）; ten patients had pulmonary symptoms; two patients had skin and soft tissue infections. One case died after extubation. The echinocandin antifungal therapy had an overall response rate of 40% （4/10）. Six cases died， of which one died of septic shock， four died of severe pneumonia and respiratory failure， and one died of heart failure; the time from infection to death ranged from 1 to 18 d. Conclusion Nosocomial infection with C. tropicalis sepsis in cases of acute leukemia has atypical clinical manifestations and a high mortality rate. Echinocandins are preferred for the treatment.

[KEY WORDS] leukemia; Candida tropicalis; fungemia; risk factors

侵襲性真菌病是因真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)和繁殖，引起炎癥反應(yīng)和組織損傷而且威脅生命的感染性疾病。侵襲性真菌病經(jīng)常發(fā)生于密集化療后（誘導(dǎo)和鞏固）的急性非淋巴細(xì)胞白血?。ˋML）病人中[1-3]。侵襲性真菌病的發(fā)生導(dǎo)致這些病人的死亡率顯著增加[2，4]。臨床實(shí)踐中血培養(yǎng)真菌陽(yáng)性的比例并不高，其中經(jīng)鑒定為熱帶假絲酵母菌更為少見。本文回顧性分析我院血液科近3年收治10例急性白血病合并熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討急性白血病合并熱帶假絲酵母菌性敗血癥的臨床特點(diǎn)、影響因素，以指導(dǎo)其臨床診治。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2016 年1月—2019年 1 月，我院血液科住院治療急性白血病合并熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人10例。熱帶假絲酵母菌性敗血癥診斷參照《血液病/惡性腫瘤病人侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》（第5次修訂版）[5]。

1.2 抗真菌治療及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

治療及療效判斷均按照《血液病/惡性腫瘤病人侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》標(biāo)準(zhǔn)[5]，首先給予10例病人經(jīng)驗(yàn)性治療及診斷驅(qū)動(dòng)治療，然后根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗生素進(jìn)行目標(biāo)治療。真菌性敗血癥的觀察期為抗真菌治療后至少4周。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解，病人在觀察期內(nèi)生存，侵襲性真菌病癥狀和體征、影像學(xué)異常完全消失，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌清除;部分緩解，病人在觀察期內(nèi)存活，侵襲性真菌病相關(guān)癥狀和體征及影像學(xué)異常有所改善，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌清除。如果死亡則進(jìn)行死亡評(píng)估：直接死于真菌敗血癥所致感染性休克定義為死于真菌敗血癥;死于原發(fā)病合并真菌敗血癥定義為死于合并真菌敗血癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人基本資料

本文10例病人中，2016年確診1例，2017年確診2例，2018年確診7例。男5例，女5例;年齡為23～68歲，中位年齡為51歲，65歲以上3例。診斷為AML者6例，急性淋巴細(xì)胞白血病4例。原發(fā)疾病狀態(tài)：初治5例，完全緩解1例，未緩解1例，難治或復(fù)發(fā)3例;原發(fā)病治療：未行化療1例，行化療9例。10例病人中，3例既往有肺部真菌感染病史，1例既往有慢性阻塞性肺疾病史，5例既往行至少1次化療，均有廣譜抗生素應(yīng)用史。10例病人均為粒細(xì)胞缺乏（粒缺）并發(fā)熱，其中9例是化療后骨髓抑制引起的粒缺，1例由原發(fā)病引起。

2.2 臨床表現(xiàn)

本組10例病人初始體溫均超過38 ℃，其中9例病人最高體溫可達(dá)39 ℃;伴寒顫5例;合并細(xì)菌性敗血癥2例（肺炎克雷伯菌性敗血癥、嗜麥芽窄食單胞菌性敗血癥各1例）;3例痰液培養(yǎng)出其他耐藥菌，包括肺炎克雷伯菌亞種、鮑曼不動(dòng)桿菌等多重耐藥菌;肺部癥狀10例;皮膚軟組織感染2例。

2.3 相關(guān)輔助檢查

胸部CT示10例病人（100%）有肺部炎癥;行真菌G試驗(yàn)9例，觀察1例，結(jié)果陰性5例;真菌GM試驗(yàn)9例均為陰性（我院真菌G試驗(yàn)正常值<60 ng/L，真菌GM試驗(yàn)正常值<0.65 μg/L）。

2.4 危險(xiǎn)因素

年齡、性別、清蛋白水平均與熱帶假絲酵母菌性敗血癥臨床結(jié)局無明顯相關(guān)（P>0.05）;C反應(yīng)蛋白（CRP）超出正常范圍上限的倍數(shù)、粒缺的天數(shù)、住院天數(shù)、PICC置管天數(shù)超過10 d、腎小球?yàn)V過率等亦與熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人的臨床結(jié)局無關(guān)（P>0.05），但存在這些因素病人的病死率均較高。既往肺部真菌病史與熱帶假絲酵母菌性敗血癥臨床結(jié)局有關(guān)（χ2=6.429，P<0.05）。見表1。

2.5 細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)

本文10例病人均對(duì)5-氟胞嘧啶敏感，5例對(duì)伏立康唑、氟康唑敏感的病人中有3例為初治病人，對(duì)伊曲康唑敏感的4例病人中有2例是初治病人。

2.6 抗真菌治療

治療結(jié)果：完全緩解2例，部分緩解2例，死亡6例。獲得緩解的4例中有3例既往存在肺部真菌病，病人出現(xiàn)粒缺并發(fā)熱時(shí)即靜脈應(yīng)用伏立康唑抗真菌治療且留取血培養(yǎng)，1例藥敏試驗(yàn)示伏立康唑耐藥，改為卡泊芬凈抗真菌治療后獲得緩解;另外2康唑后獲得緩解，另外1例足量靜脈應(yīng)用伏立康唑13 d后，病人粒細(xì)胞恢復(fù)但仍間斷發(fā)熱，給予更換卡泊芬凈抗感染后體溫平穩(wěn)，獲得緩解。1例病人出現(xiàn)粒缺時(shí)即經(jīng)驗(yàn)性加用伏立康唑抗真菌治療且留取血培養(yǎng)，結(jié)果示熱帶假絲酵母菌性敗血癥，且對(duì)伏立康唑耐藥，改為卡泊芬凈后獲得緩解。

死亡的6例病人中1例死于感染性休克，4 例死于重癥肺炎、呼吸衰竭，1例死于心力衰竭。3例在出現(xiàn)突破性感染的3 d內(nèi)死亡，此3例病人粒缺早期未加用抗真菌藥物治療，出現(xiàn)突破性感染后加用伏立康唑抗感染治療，病人死亡后藥敏試驗(yàn)回報(bào)示對(duì)伏立康唑敏感。另外3例病人中1例因原發(fā)病導(dǎo)致粒缺入院后即給予氟康唑抗真菌治療13 d后再次出現(xiàn)突破性感染，病人因重癥肺炎死亡，后血培養(yǎng)示為對(duì)氟康唑、伏立康唑耐藥的熱帶假絲酵母菌感染;其余2例未在粒缺初期加用抗真菌藥物治療，突破性感染出現(xiàn)后加用伏立康唑抗感染治療，1例對(duì)伏立康唑耐藥調(diào)整為卡泊芬凈抗感染，1例對(duì)伏立康唑敏感但病人在靜脈應(yīng)用伏立康唑18 d后仍死于重癥肺炎。

3 討論

急性白血病病人常因化療后骨髓抑制，免疫功能較低，長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、大量免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素，皮膚黏膜屏障破壞等，容易受到病原菌的侵襲導(dǎo)致嚴(yán)重感染[6]，其中也存在真菌感染。但真菌感染確診率低，治療效果欠佳，病死率較高，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量及生存期。因此，盡早識(shí)別真菌感染至關(guān)重要。近年來由非白色假絲酵母菌引起的侵襲性真菌感染逐年上升，而熱帶假絲酵母菌被認(rèn)為是最常見的致病性非白色假絲酵母菌之一[7]。相關(guān)研究表明，熱帶念珠菌屬引起的感染預(yù)后更差[8-9]，應(yīng)引起重視。

熱帶假絲酵母菌可存在于健康人體的皮膚、陰道、口腔和消化道等部位，是一種條件致病菌[10]，其分布與地理和季節(jié)變化相關(guān)，主要分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)，溫暖濕熱的環(huán)境適宜熱帶假絲酵母菌的播散和繁殖[11-13]。在印度、我國(guó)廣西及臺(tái)灣等溫度濕度較高的地區(qū)，關(guān)于急性白血病病人合并熱帶假絲酵母菌性敗血癥的報(bào)道較多[14-18]。本文10例病人發(fā)病時(shí)均處于溫度濕度較高的病房中，這種濕熱的環(huán)境利于熱帶假絲酵母菌的播散及繁殖。同時(shí)，病人自身相關(guān)因素也對(duì)熱帶假絲酵母菌性敗血癥的發(fā)生有一定影響。本文10例病人均為急性白血病病人合并粒缺且均有廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史，其中9例病人留有深靜脈置管。本研究因確診病例例數(shù)有限，未發(fā)現(xiàn)粒缺的天數(shù)、住院天數(shù)、PICC置管天數(shù)、化療天數(shù)與熱帶假絲酵母菌性敗血癥發(fā)生或預(yù)后相關(guān)，但出現(xiàn)這些因素后熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人病死率較高。

熱帶假絲酵母菌性敗血癥的診斷相對(duì)困難，早期的真菌G、真菌GM試驗(yàn)陽(yáng)性率較低，且CRP、降鈣素原等相關(guān)檢查均無特異性，故血培養(yǎng)非常重要，一旦懷疑熱帶假絲酵母菌性敗血癥應(yīng)多次雙側(cè)雙瓶留取血培養(yǎng)。本研究熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人主要特征是粒缺期間應(yīng)用廣譜抗生素后再次出現(xiàn)高熱，5例伴有畏寒寒顫，10例全部有呼吸道癥狀且9例病人肺部CT可見陽(yáng)性改變，提示當(dāng)病人出現(xiàn)突破性感染時(shí)除留取血培養(yǎng)外需盡早完善胸部CT檢查。本文10例病人CRP超出正常范圍上限10倍以上，其中8例（80%）大于20倍;真菌G試驗(yàn)9例病人中陽(yáng)性3例（30%），提示早期的CRP高于正常上限也有一定的警示作用，而早期真菌G試驗(yàn)陰性并不能排除真菌感染的可能。

2016年美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（IDSA）臨床實(shí)踐指南指出，念珠菌病病人是否拔除外周導(dǎo)管應(yīng)根據(jù)病人個(gè)體情況決定[19];既往也有研究表明，及時(shí)拔除導(dǎo)管對(duì)病人是一種保護(hù)性因素[20]。但本研究中只有1例病人拔除導(dǎo)管且未獲得治愈，而其余未拔管的病人通過及時(shí)調(diào)整抗真菌藥物治療亦獲得治愈，因此認(rèn)為拔管與否可根據(jù)病人的個(gè)體情況決定。

既往研究表明，伏立康唑和卡泊芬凈對(duì)熱帶假絲酵母菌性敗血癥的治療均有一定的作用[21-22]。但同時(shí)有研究顯示，熱帶假絲酵母菌對(duì)伏立康唑和棘白菌素類均有不同程度的抗藥性[11，15，23-24]。中國(guó)侵襲性真菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHIF-NET）數(shù)據(jù)顯示，2009年8月—2014年7月伏立康唑的耐藥率從10.4%增長(zhǎng)至39.1%[25]。全球SENTRY監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，來自31個(gè)國(guó)家（2013年）的熱帶念珠菌中，氟康唑耐藥率為11.6%，其中81.8%來自亞太地區(qū)，31.8%來自中國(guó)[15，23，26-27]。伏立康唑可經(jīng)口服或靜脈給藥，靜脈用藥以環(huán)糊精作為載體。目前已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)環(huán)糊精對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性，尚無直接證據(jù)證明其在人體內(nèi)有腎毒性[28]，但對(duì)于腎臟功能不全的病人應(yīng)用時(shí)仍需提高警惕。同時(shí)，伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)受到多種因素影響，包括年齡、體質(zhì)量、肝功能、藥物的劑型等[29]。伏立康唑會(huì)引起視覺障礙、肝功能損害、皮疹、紅皮病、口周皮膚剝脫、胃腸道反應(yīng)、心律失常等不良反應(yīng)[30]。棘白菌素類藥物只有靜脈制劑，血漿半衰期超過 10 h，血漿蛋白結(jié)合率超過 95%，在主要臟器均能達(dá)到較高濃度，棘白菌素為濃度依賴性藥物，具有長(zhǎng)效抗真菌效應(yīng)[31]。棘白菌素不需經(jīng)腎臟清除，故對(duì)于腎功能不全的病人較為適用，這也是其主要優(yōu)勢(shì)。棘白菌素類藥物最為常見的不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶活力升高，但明顯低于三唑類和兩性霉素B類制劑;而且一些不良反應(yīng)可以通過提供支持性護(hù)理而得到緩解、控制[31]。兩性霉素B 是一種傳統(tǒng)的廣譜抗真菌藥，對(duì)念珠菌等臨床常見真菌的感染有良好療效，但通常50% 的病人使用兩性霉素B 后出現(xiàn)急性腎損傷，目前上市了其脂質(zhì)體制劑以減輕其腎毒性。兩性霉素 B及其脂質(zhì)體制劑也可用于侵襲性曲菌病、侵襲性念珠菌病以及粒缺發(fā)熱病人的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療[32]。

關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性治療，IDSA[33]和歐洲白血病感染學(xué)會(huì)（ECIL）[34]指南推薦脂質(zhì)體二性霉素B和卡泊芬凈作為經(jīng)驗(yàn)性治療首選。盡管關(guān)于念珠菌敗血癥的目標(biāo)治療推薦級(jí)別不同，但I(xiàn)DSA指南和ECIL指南均推薦棘白菌素類和脂質(zhì)體兩性霉素B。

本研究病人抗真菌治療總有效率為40%，死亡6例，1例死于感染性休克，4例死于重癥肺炎、呼吸衰竭，1例死于心力衰竭?？紤]熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人感染并非主要來自中心靜脈導(dǎo)管，而基于病人個(gè)體差異，本研究中只有1例病人拔除靜脈導(dǎo)管且未獲得治愈。既往研究顯示，清蛋白水平對(duì)感染性休克預(yù)后至關(guān)重要，其機(jī)制可能與其免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用、抗氧化特性、抗生素轉(zhuǎn)運(yùn)和內(nèi)皮穩(wěn)定等有關(guān)[35]。但是本文清蛋白>30 g/L的病人并未取得更好的預(yù)后。既往有肺部真菌病史的3例病人經(jīng)治療均獲得緩解，提示較早使用抗真菌藥物可能對(duì)預(yù)后有一定影響。有研究顯示，即使熱帶假絲酵母菌對(duì)唑類抗真菌藥耐藥性增加，盡早經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用唑類抗真菌藥依然可以改善預(yù)后[11]。

綜上所述，我院急性白血病病人粒缺期間考慮侵襲性真菌病感染時(shí)，血培養(yǎng)出來的真菌主要是熱帶假絲酵母菌。熱帶假絲酵母菌在溫暖濕熱的環(huán)境中更易播散和繁殖，應(yīng)做好環(huán)境的消毒清潔工作和重點(diǎn)菌群的預(yù)防控制措施。目前，熱帶假絲酵母菌性敗血癥尚無特異性較強(qiáng)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，早期診斷較為困難，確診需血中培養(yǎng)出真菌絲或真菌孢子，故一旦懷疑該病應(yīng)多次留取血培養(yǎng)，以提高診斷率。治療方面，唑類抗真菌藥通常為首選，但其耐藥率較高;棘白菌素類抗真菌藥治療效果好，但近年亦出現(xiàn)耐藥趨勢(shì)。因各個(gè)機(jī)構(gòu)病人的致病菌菌種構(gòu)成不同，應(yīng)根據(jù)每個(gè)機(jī)構(gòu)的微生物模式、耐藥趨勢(shì)并參照指南制定個(gè)體化的抗真菌治療方案。

本文主要的局限性是確診例數(shù)較少存在樣本偏倚，未能觀察年齡、既往化療方案、營(yíng)養(yǎng)狀況、肺部感染、肝脾多發(fā)結(jié)節(jié)等對(duì)熱帶假絲酵母菌性敗血癥的發(fā)生及預(yù)后的影響，未能行相關(guān)檢查進(jìn)一步明確病房溫度、濕度高等因素是否更易導(dǎo)致熱帶假絲酵母菌的存活或者增加其侵襲性，未進(jìn)一步檢測(cè)菌株相關(guān)基因位點(diǎn)的改變導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生等。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）

[收稿日期]2019-10-26; [修訂日期]2020-03-20

[基金項(xiàng)目]重大疾病防治科技行動(dòng)計(jì)劃（2018ZX-07S-007）

[第一作者]孫艷（1993-），女，碩士研究生。

[通信作者]孟繁軍（1962-），男，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail：mengfanjun318@126.com。