鄧天勤，吳 波，謝建生，楊傳忠，劉慶芝

南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院：1.生殖醫(yī)學(xué)中心；2.皮膚科；3.中心實(shí)驗(yàn)室；4.新生兒科，5.生殖免疫綜合科，廣東深圳 518017

神經(jīng)皮膚黑色素沉著序列征(NCM)是一種罕見(jiàn)的皮膚、軟腦膜、蛛網(wǎng)膜黑色素細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)病，主要表現(xiàn)為外胚層的組織器官受累，中胚層、內(nèi)胚層的組織也有不同程度受累[1]。該病在1861年首次被ROKITANSKY描述[2]，國(guó)內(nèi)也有報(bào)道[3]，現(xiàn)將本院收治的1例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒，男，因“產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位性病變1個(gè)月余”收入院，胎齡41+1周，單胎。患兒父母非近親婚配，妊娠前、妊娠時(shí)均未接觸毒物及放射線。家族中無(wú)遺傳病史、無(wú)黑色素瘤病史、無(wú)先天性巨大或多灶性黑色素痣病史。

查體：出生體質(zhì)量3 200 g，Apgar評(píng)分1、5、10 min均評(píng)為10分，反應(yīng)可，足月兒外貌，頭部可見(jiàn)3塊黑色素斑，最大約3 cm×3 cm。前囟平軟，口唇紅潤(rùn)，皮膚黃染，經(jīng)皮測(cè)膽紅素值(TCB)為130/150 μmol/L；右側(cè)頸部下方及左側(cè)耳上方分別可見(jiàn)一黑色素囊性包塊，約2 cm×2 cm，全身散在黑色素斑，最大約3 cm×3 cm。無(wú)唇腭裂，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心律齊，心音有力，未聞及雜音。腹平軟，肝脾不大。四肢肌張力可，髖關(guān)節(jié)無(wú)脫位。脊柱無(wú)畸形，肛門通暢。見(jiàn)圖1、2。

輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 16.22×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(N%) 50.8%，淋巴細(xì)胞百分比(L% )37.6%，血紅蛋白(Hb)濃度196 g/L，血小板總數(shù)(PLT) 311×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC) 5.53×1012/L，血生化示總膽紅素(TBIL) 137.5 μmol/L，直接膽紅素(DBIL) 4.0 μmol/L，總蛋白(TP) 50.2 g/L，清蛋白(ALB) 28.4 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 16 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 48 U/L，尿素(UREA) 0.74 mmol/L，肌酐(CR) 50 μmol/L，血鉀(K) 3.85 mmol/L，血鈉(Na) 133.6 mmol/L，肌酸激酶(CK) 1 419 U/L，乳酸脫氫酶(LDH) 448 U/L，血清肌酸激酶同工酶(CK-MB) 28 U/L。

頭顱超聲：左右側(cè)腦室體部分別寬約0.8 cm(左側(cè))和0.8 cm(右側(cè))，脈絡(luò)叢可見(jiàn)，腦室內(nèi)無(wú)明顯出血聲像；腦中線居中，后顱窩池明顯增大，其內(nèi)可見(jiàn)一囊性占位病變，前后徑約2.9 cm，左右徑約6.3 cm，小腦受壓向前移位，小腦橫徑約5.1 cm，面積約4.8 cm2；檢查提示后顱窩池囊性占位病變，考慮蛛網(wǎng)膜囊腫，與產(chǎn)前超聲檢查比較大小無(wú)明顯變化；雙側(cè)側(cè)腦室增寬，與產(chǎn)前超聲檢查無(wú)明顯變化。頭顱磁共振成像(MRI)：(1)后顱窩巨大蛛網(wǎng)膜囊腫；(2)雙側(cè)腦室擴(kuò)張；(3)雙側(cè)小腦半球、顳葉內(nèi)側(cè)可見(jiàn)T1加權(quán)成像(T1WI)高信號(hào)、T2加權(quán)成像(T2WI)低信號(hào)及腦干異常信號(hào)。見(jiàn)圖3、4。

圖1 下肢散在分布的黑色素痣或黑色素斑

圖2 面部和腹部散在分布的黑色素痣或黑色素斑

圖3 頭顱MRI示后顱窩巨大蛛網(wǎng)膜囊腫(縱向)

圖4 頭顱MRI示雙側(cè)腦室等(橫向)

治療結(jié)果：住院期間曾發(fā)生驚厥，精神、食欲好。于出生后第3天自動(dòng)出院，未門診隨訪。

2 討 論

NCM多為散發(fā)，病因未明，可能是由起源于神經(jīng)嵴的早期成黑色素母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育畸變引起(神經(jīng)嵴最后發(fā)育為皮膚和軟腦膜-蛛網(wǎng)膜)。該病無(wú)性別差異，是常染色體顯性遺傳病，有高度外顯率，可達(dá)100%。據(jù)報(bào)道，NCM突變基因定位于1q13.2 NRAS基因[4]或BRAFV600E基因[5]。出生時(shí)即可出現(xiàn)巨大或多灶性皮膚黑色素痣，以及與之相關(guān)的腦膜或腦實(shí)質(zhì)黑色素細(xì)胞增生。腦黑素瘤是兒童大面積皮膚黑變痣的常見(jiàn)表現(xiàn)，多見(jiàn)于前顳葉(杏仁核)、腦干、小腦和大腦皮層[6]。66%的患者皮膚可見(jiàn)直徑大于20 cm的巨大黑色素痣，34%的患者皮膚存在多處散發(fā)的黑色素沉著，多呈斑片狀、帽狀或墊肩樣分布，抑或呈“衛(wèi)星灶狀”[2]。多數(shù)患者在出生后2年內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括癲癇發(fā)作、顱內(nèi)壓升高、顱內(nèi)及脊髓壓迫癥狀等，智力障礙可能始于1歲以前。因皮膚黑色素沉著的退行性變而導(dǎo)致的惡性黑色素瘤，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為2.5%～5.0%[7]。

本例患兒在孕32周產(chǎn)檢超聲檢查發(fā)現(xiàn)后顱窩蛛網(wǎng)膜囊腫，并隨著孕周增大，出生時(shí)右側(cè)頸部下方及左側(cè)耳上方可見(jiàn)黑色素囊性包塊，全身散在黑色素斑，MRI發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)，無(wú)家族遺傳史，為散發(fā)病例，根據(jù)患者臨床癥狀診斷為NCM。后顱窩蛛網(wǎng)膜囊腫，可能因黑色素細(xì)胞增生阻塞蛛網(wǎng)膜絨毛管腔而形成；雙側(cè)腦室擴(kuò)張，可能因黑色素細(xì)胞增生、廣泛浸潤(rùn)腦底部，導(dǎo)致腦脊液循環(huán)吸收障礙，或因黑色素細(xì)胞增生阻塞室間孔和導(dǎo)水管，導(dǎo)致腦脊液流通受阻，最終導(dǎo)致腦室擴(kuò)大。雖患兒產(chǎn)前羊水染色體和微陣列檢查未見(jiàn)異常，但不排除基因異常的可能。入院后，經(jīng)本院多學(xué)科會(huì)診，并建議必要時(shí)行高通量全基因組測(cè)序，尋找可能的致病基因；但目前常規(guī)基因檢測(cè)，不一定能夠檢測(cè)出NRAS基因突變，故有可能導(dǎo)致該病有漏診的風(fēng)險(xiǎn)。

腦MRI對(duì)腦內(nèi)黑色素沉積比較敏感，為診斷NCM的首選檢查方法。顱內(nèi)黑色素瘤的MRI表現(xiàn)主要取決于黑色素顆?；蚝谏厮?，以及是否發(fā)生腫瘤出血。黑色素顆粒所含有的自由基、未成對(duì)電子形成的金屬螯合物及腫瘤出血形成的脫氧血紅蛋白、高鐵血紅蛋白均具有順磁性，可導(dǎo)致T1、T2弛豫時(shí)間縮短，T2弛豫時(shí)間縮短尤為明顯，故MRI平掃表現(xiàn)為T1WI呈高信號(hào)、T2WI呈低信號(hào)，此為典型黑色素瘤的MRI表現(xiàn)，是區(qū)別于其他顱內(nèi)腫瘤的主要特征，具有高度的特異性[8]。PGAVIANI等[9]研究表明，黑色素瘤黑色素的水平與T1WI信號(hào)呈正相關(guān)。ISIKLAR等[10]指出，當(dāng)黑色素瘤中黑色素細(xì)胞大于10%時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)黑色素順磁性所致的典型黑色素瘤MRI特征。本例患者頭顱MRI發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)呈現(xiàn)T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)病變，結(jié)合多灶性皮膚黑色素痣，故可診為NCM。

據(jù)報(bào)道，NCM預(yù)后差，病死率高，所有患者均在4歲前因黑變病惡變死亡[11]。該病目前無(wú)特殊治療方法，一般采用個(gè)體化治療[12]，但MEK抑制劑正在臨床試驗(yàn)評(píng)估，手術(shù)仍然是有癥狀患者選擇的主要治療方式，患者可通過(guò)腦室分流術(shù)等措施來(lái)降低顱內(nèi)壓[13]。