秦雪琴，王明凱，王定國，楊虎輝，王麗芬

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021)

尖銳濕疣(Condyloma auminatum，CA)是由人乳頭瘤病毒(Human papovavirus，HPV)感染引起，以生殖器及其周邊組織為主要發(fā)病部位的一種性傳播疾病[1]。近幾年其發(fā)病率居高不下，已躍居性傳播疾病第二位[2]?，F(xiàn)主要采用藥物、手術(shù)及物理治療等手段，但由于其高復(fù)發(fā)率，且給患者身心生活造成極大創(chuàng)傷等，降低復(fù)發(fā)率是尖銳濕疣治療的一大難題[3]。近年來文獻(xiàn)綜述表明，中醫(yī)外治治療尖銳濕疣具有明顯優(yōu)勢，降低復(fù)發(fā)率有重要價值[4]。西醫(yī)治療配合中醫(yī)外治法具有確切的臨床療效[5]。

現(xiàn)收集139篇中醫(yī)外治尖銳濕疣臨床觀察類文獻(xiàn)，對中醫(yī)近年來治療尖銳濕疣用藥的性、味、歸經(jīng)進(jìn)行系統(tǒng)數(shù)據(jù)整理分析，進(jìn)而得出其用藥規(guī)律和組方原則，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機(jī)檢索尖銳濕疣治療文獻(xiàn)，從中國知網(wǎng)(CNKI)、維普資訊(VIP)、中國生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方全文數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫已發(fā)表的文獻(xiàn)范圍內(nèi)，初步篩查992份尖銳濕疣中醫(yī)臨床觀察類文獻(xiàn)，從中最終篩查出139篇[12-20]中醫(yī)外治尖銳濕疣臨床觀察對照類文獻(xiàn)。根據(jù)不同中文數(shù)據(jù)庫的特征，以題名或主題詞(尖銳濕疣臨床觀察、尖銳濕疣的治療、尖銳濕疣的臨床、尖銳濕疣的療效)+題名或主題詞(中藥、中醫(yī)、草藥、湯劑、方劑)進(jìn)行檢索；所有檢索策略均通過多次預(yù)檢索確定，以避免遺漏。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象須有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診為尖銳濕疣；②試驗(yàn)設(shè)計為對照試驗(yàn)；③有規(guī)范的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及療效評價指標(biāo)；④治療組與對照組的樣本量大致相當(dāng)；⑤文獻(xiàn)有具體藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無法確診為尖銳濕疣；②文獻(xiàn)未提及對照；③沒有規(guī)范的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及療效評價指標(biāo)；④治療組與對照組樣本量差距超過50%；⑤文獻(xiàn)無具體藥物或藥物不完整。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

中藥名稱因炮制、地域、品種等不同而存在差異，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，將異名同藥的藥物根據(jù)《中藥學(xué)》[6]進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如“木賊”“木賊草”統(tǒng)稱木賊收錄，“枯礬”“明礬”統(tǒng)稱為“明礬”。藥物的性味歸經(jīng)根據(jù)《中藥學(xué)》規(guī)范，如板藍(lán)根：清熱藥，性寒，味苦，歸心、胃經(jīng)。

1.5 統(tǒng)計方法

將符合篩選要求并規(guī)范整理后的中藥復(fù)方藥物數(shù)據(jù)，包括中藥藥性、藥味、功效及歸經(jīng)，采用二分類的量化方法處理，將每味中藥按“無=0，有=1”進(jìn)行賦值，錄入Excel 2010軟件，建立藥物電子數(shù)據(jù)庫，并采用SPSS 20.0對藥物頻次進(jìn)行描述性統(tǒng)計。其中，用方頻率=(出現(xiàn)頻次/中藥湯劑復(fù)方總數(shù))×100%，用藥頻率=(出現(xiàn)頻次/總頻次)×100%。采用Weka 3.8對藥物潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，其中支持度是包含前項(xiàng)A的記錄與總記錄的比值；置信度是包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的記錄數(shù)與所有含A的記錄數(shù)的比值；提升度是包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的記錄數(shù)與所有含B的記錄數(shù)的比值；If A then B，則他的支持度為：S=p(A)/p(總)；置信度為：C=p(A and B)/p(A)；提升度為：L=p(A and B)/p(B)。采用Cytoscape 3.6.1對所得關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)視圖制作。在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，應(yīng)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，進(jìn)行層次聚類分析，得到治療尖銳濕疣的新方組合。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)篩選結(jié)果

參照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入139篇中醫(yī)外治臨床觀察對照類文獻(xiàn)，其中涉及中藥湯劑139首；中藥137味，累計使用總頻次1 259味次、藥性總頻次1 259次，藥味總頻次1 759次，歸經(jīng)總頻次3 158次。

2.2 高頻藥物使用分布

統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用頻次≥14的藥物分別為板藍(lán)根、黃柏、苦參、土茯苓等，累計使用頻次882次，累計占總頻次(1 259次)的69.92%。統(tǒng)計結(jié)果見表1。

表1 治療尖銳濕疣高頻藥物使用分布

2.3 高頻藥物功效分布

統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用頻次≥14的藥物功效分別為清熱藥、解毒殺蟲燥濕止癢藥、利水滲濕藥等10類，其中清熱藥>解毒殺蟲燥濕止癢藥>利水滲濕藥，以上藥物功效累計頻次882次，累計占總頻次(1 259次)的70.01%。統(tǒng)計結(jié)果見表2。

表2 治療尖銳濕疣藥物功效歸類分布

2.4 高頻藥物藥性分布

統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用頻次≥14的藥物藥性分別為寒性、平性、溫性。其中寒性>平性>溫性，以上藥性累計使用頻次882次，累計占藥性總頻次(1 259次)的70.04%。統(tǒng)計結(jié)果見表3。

2.5 高頻藥物藥味分布

統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用頻次≥14的藥物藥味分別為苦味、甘味、辛味等5味，其中苦味>甘味>辛味，以上藥味累計使用頻次1 216次，累計占藥味總頻次(1 759次)的69.11%。統(tǒng)計結(jié)果見表4。

表3 治療尖銳濕疣藥物藥性歸類分布

表4 治療尖銳濕疣藥物藥味歸類分布

2.6 高頻藥物歸經(jīng)分布

統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用頻次≥14的藥物歸經(jīng)分別為肝經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、大腸經(jīng)、肺經(jīng)等8類。其中膀肝經(jīng)>胃經(jīng)>心經(jīng)>大腸經(jīng)>肺經(jīng)，以上歸經(jīng)累計使用頻次2 259次，累計占?xì)w經(jīng)總頻次(3 158次)的71.49%。統(tǒng)計結(jié)果見表5。

2.7 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

找出強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則是關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的目的，其需明確的參數(shù)是支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)。支持度主要是評估關(guān)聯(lián)的普遍性；置信度主要是評估精確度(可信度)；提升度主要是用于評估規(guī)則是否可用的指標(biāo)。本研究選擇以最小支持度14%、最小置信度58%和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，所得藥對配伍規(guī)則結(jié)果見表6；根據(jù)藥對的關(guān)聯(lián)規(guī)則，采用網(wǎng)絡(luò)視圖的方式將藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則展示出來，見圖2。

表5 治療尖銳濕疣藥物歸經(jīng)歸類分布

表6 治療尖銳濕疣藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則

(藥物連線越多，表示使用頻次越多)

2.8 基于層次聚類的新處方

藥物規(guī)律研究的另一個目的是為了找到更加有效的方劑組合，據(jù)此，我們在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，根據(jù)篩選出的尖銳濕疣方劑數(shù)量和不同預(yù)讀參數(shù)，應(yīng)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，進(jìn)行了熵層次聚類分析，共得到治療尖銳濕疣的新方組合5首，結(jié)果見表7。

表7 基于熵層次聚類歸納出治療尖銳濕疣新處方

3 討論

本次研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，選取139篇治療尖銳濕疣臨床觀察對照文獻(xiàn)，分析其藥物性、味、歸經(jīng)規(guī)律，以期為臨床治療尖銳濕疣提供參考。

尖銳濕疣屬于祖國醫(yī)學(xué)“臊疣”范圍，是由于濕毒浸淫、風(fēng)邪搏結(jié)肌膚，或房事不節(jié)、下焦?jié)駸?、毒邪入侵所致[7]。

治療以清熱利濕、中和氣血、活血解毒為主[8]。本次尖銳濕疣中醫(yī)外治用藥規(guī)律提示，高頻藥物以清熱藥、燥濕殺蟲止癢藥、利水滲濕藥為主，藥性以寒性、平性、溫性為主，符合古今對尖銳濕疣病因病機(jī)及治法的認(rèn)識。直觀揭示了尖銳濕疣中醫(yī)外治的用藥規(guī)律。對臨床有一定的指導(dǎo)和借鑒意義，以下為具體性、味、歸經(jīng)分析。

3.1 高頻藥物使用分布分析

頻次前3位的藥物分別為板藍(lán)根(87次)、苦參(75次)、黃柏(71次)。板藍(lán)根具有利咽涼血、清熱解毒的功效，現(xiàn)代藥理研究表明，板藍(lán)根具有抗菌抗病毒、提高免疫力、抗腫瘤、抑制血小板凝集的作用[9]；苦參具有利尿殺蟲、清熱燥濕的功效，現(xiàn)代藥理研究表明，苦參堿具有光譜抗病毒的作用，同時可促進(jìn)干擾素的表達(dá)，抑制炎性因子的表達(dá)[10]。黃柏具有解毒瀉火、燥濕清熱的功效，現(xiàn)代藥理研究表明，黃柏具有抗炎、抗菌、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用[11]。

上述3種藥物通過抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等作用，治療尖銳濕疣，對于臨床中醫(yī)治療尖銳濕疣有一定的借鑒意義。

3.2 高頻藥物功效分布分析

頻次前3位的藥物為清熱藥(540次)、燥濕殺蟲止癢藥(81次)、利水滲濕藥(54次)。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為尖銳濕疣以房事不潔、濕毒內(nèi)侵，下注二陰造成。本次藥用規(guī)律分析得出尖銳濕疣以清熱、燥濕、殺蟲藥為主，符合古今對其病因病機(jī)的認(rèn)識。

3.3 高頻藥物藥性分布分析

藥性頻次前3位為寒性(580次)、平性(189次)、溫性(113次)。從中醫(yī)古今文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)，尖銳濕疣為房勞不潔、傷及正氣、外感濕毒浸淫所致。文獻(xiàn)研究表明，尖銳濕疣以寒、平、溫性等藥物為主。

3.4 高頻藥物藥味分布分析

藥味頻次前3位為苦(596次)、甘(292次)、辛(143次)?？辔赌苄够?、燥濕、堅陰，具有清熱燥濕、瀉火存陰的功效；甘味能補(bǔ)、能和、能緩，可顧護(hù)脾胃，扶正祛邪，治病求本，調(diào)和諸藥；辛味能散、能行、有發(fā)散、行氣、行血的作用，具有芳香辟穢、芳香化濕的作用?？?、甘、辛三味符合尖銳濕疣濕毒浸淫、瘀阻脈絡(luò)、正氣虧虛的病因病機(jī)。

3.5 高頻藥物歸經(jīng)分布分析

歸經(jīng)頻次前4位為肝經(jīng)(446次)、胃經(jīng)(442次)、心經(jīng)(320次)、大腸經(jīng)(285次)。尖銳濕疣以濕毒浸淫，瘀阻脈絡(luò)，正氣虧虛為主要病因病機(jī)，其好發(fā)于人體生殖器及其周邊部位。肝主筋，陰莖為宗筋之會，二陰為腎之竅，肝經(jīng)循行部位，肝腎不足，腠理失和，則會感染穢濁之邪，下注二陰而發(fā)[12]。

“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣以先后天之氣構(gòu)成。而后天之氣灌注充養(yǎng)先天之氣，保證了機(jī)體的生長和發(fā)育。脾胃為后天之本，氣血生化之源，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)顧護(hù)脾胃在治療尖銳濕疣中的重要性。心為五臟六腑之大主，古書曰：“諸痛癢瘡皆屬于心”，強(qiáng)調(diào)尖銳濕疣中心經(jīng)用藥的必要。肺與大腸相表里，肺主皮毛，為嬌臟，風(fēng)為百病之長，風(fēng)邪犯病、首犯其肺。尖銳濕疣以風(fēng)邪搏結(jié)肌膚犯病，重視歸肺經(jīng)藥對于尖銳濕疣的治療具有積極的意義。

3.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

以最小支持度14%、最小置信度58%和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，所得藥對支持度最高的為黃柏-苦參，其次是板藍(lán)根-苦參、土茯苓-黃柏、蛇床子-黃柏、蒲公英-黃柏等；以上5組藥對共用可奏清熱燥濕、解毒殺蟲之效。以上藥物關(guān)聯(lián)，對中醫(yī)臨床治療尖銳濕疣有著一定的參考和借鑒價值。

3.7 基于層次聚類的新方組合分析

對139首方劑進(jìn)行文獻(xiàn)研究，得到5個治療尖銳濕疣的新處方。從新處方的藥物組成進(jìn)行分析，治法以清熱解毒、燥濕止痛、調(diào)和氣血為主。方1治以殺蟲止癢、溫腎活血；方2治以清熱解毒、殺蟲止癢；方3治以燥濕止癢、活血解毒；方4治以清熱燥濕、疏風(fēng)解毒；方5治以燥濕解毒、溫腎殺蟲。

4 結(jié)語

通過對尖銳濕疣藥物頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)關(guān)系分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得出治療尖銳濕疣用藥組方的規(guī)律及現(xiàn)在可挖掘的新處方。可以發(fā)現(xiàn)，治療尖銳濕疣常用板藍(lán)根、苦參、土茯苓、黃柏等藥物，以清熱、解毒、燥濕為治則。選藥多以寒性、平性、溫性為主，且歸經(jīng)多為肝經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、大腸經(jīng)；多選用黃柏-苦參、板藍(lán)根-苦參、土茯苓-黃柏、蛇床子-黃柏、蒲公英-黃柏等藥物組合。對單個藥物組合的分析，可以發(fā)現(xiàn)其以清熱解毒、燥濕殺蟲為主。對新處方的藥物組成進(jìn)行分析，治法以清熱解毒、燥濕殺蟲、調(diào)和氣血為主，為臨床治療尖銳濕疣提供了新思路。通過此次文獻(xiàn)研究，希望能對中醫(yī)臨床外治尖銳濕疣提供參考。