李 哲 陶 琳 侯亞男

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院消化中心，北京 100010)

存在燒心癥狀但內(nèi)鏡和活檢正常的患者具有很大異質(zhì)性，隨著羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)[1]的更新，這類患者可以被診斷為功能性燒心(functional heartburn, FH)、反流高敏感(reflux hypersensitivity, RH)或非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)，鑒別要點(diǎn)是動(dòng)態(tài)pH或pH-阻抗監(jiān)測(cè)結(jié)果以及是否存在反流相關(guān)癥狀。若酸暴露正常，無(wú)反流相關(guān)癥狀者為FH，有反流相關(guān)癥狀為RH；若酸暴露異常，無(wú)論有無(wú)反流相關(guān)癥狀均為NERD[1-3]。其中RH是羅馬IV[1]新提出的一種食管功能性疾病，目前相關(guān)研究較少。本研究通過(guò)比較RH和NERD患者的GerdQ評(píng)分、高分辨率食管測(cè)壓(high resolution esophageal manometry, HRM)和食管腔內(nèi)多通道阻抗聯(lián)合pH監(jiān)測(cè)結(jié)果，初步探討兩個(gè)疾病患者的癥狀和食管功能特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇主要癥狀為燒心，于2017年11月1日至2019年3月22日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院消化科行胃鏡、高分辨率食管測(cè)壓以及食管腔內(nèi)多通道阻抗聯(lián)合pH監(jiān)測(cè)的患者60例，分為RH和NERD兩組，每組30例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 反流高敏感(RH)

參照羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)，必須包括以下所有條件[1]：①胸骨后癥狀，包括燒心和胸痛。②內(nèi)鏡檢查正常，無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎導(dǎo)致該癥狀的證據(jù)。③無(wú)主要的食管動(dòng)力障礙性疾病[指賁門(mén)失弛緩癥/食管胃連接部(esophagogastric junction, EGJ)流出道梗阻、彌漫性食管痙攣、jackhammer食管、蠕動(dòng)缺失]。④有反流事件誘發(fā)癥狀的證據(jù)，但pH或pH-阻抗監(jiān)測(cè)顯示食管酸暴露正常(對(duì)抑酸治療有效不排除此診斷)。

診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，近3個(gè)月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，且癥狀出現(xiàn)頻度為至少每周2日。

1.2.2 非糜爛性反流病(NERD)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)《2014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見(jiàn)》[4]。NERD為GERD的一個(gè)亞型，為傳統(tǒng)內(nèi)鏡下未見(jiàn)食管黏膜糜爛或破損的GERD[5]。因此，本研究將胃鏡檢查食管黏膜正常、24 h食管PH監(jiān)測(cè)+阻抗示酸暴露異常的GERD患者歸為NERD組。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1 )納入標(biāo)準(zhǔn)：符合FH、NERD診斷標(biāo)準(zhǔn)的門(mén)診或住院患者；年齡18～70歲，性別不限；知情同意。

2) 排除標(biāo)準(zhǔn)：有食管、胃及十二指腸手術(shù)史；入選前2周內(nèi)服用過(guò)促胃腸動(dòng)力劑或抑酸劑；有嚴(yán)重的全身性疾病(如自身免疫病、糖尿病等)及存在心、腦、腎等器官嚴(yán)重疾患者；精神疾病患者、酗酒者；孕婦、哺乳期婦女。

1.3 方法

1.3.1 GerdQ量表評(píng)分

研究對(duì)象于就診當(dāng)天在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下認(rèn)真、完整填寫(xiě)GerdQ量表。GerdQ量表共6項(xiàng)內(nèi)容，包括燒心、反流、上腹痛、惡心、睡眠障礙、是否需要服用非處方(over the counter，OTC)藥物，要求患者回憶過(guò)去1周內(nèi)以上癥狀的發(fā)生頻率。陽(yáng)性癥狀包括燒心、反流、睡眠障礙、使用OTC頻率，按0、1、2～3、4～7 d分別評(píng)為0、1、2、3分，陰性癥狀包括上腹痛、惡心，按發(fā)作頻率分別評(píng)為3、2、1、0分，總分18分。

1.3.2 高分辨率食管測(cè)壓

采用ManoScan360TM胃腸動(dòng)力高分辨率食管測(cè)壓(HRM)系統(tǒng)(Given Imaging公司，美國(guó))，該系統(tǒng)有36個(gè)測(cè)壓通道的固態(tài)環(huán)繞測(cè)壓電極導(dǎo)管，每通道有12個(gè)環(huán)繞測(cè)壓點(diǎn)。數(shù)據(jù)的記錄和分析采用ManoView Analysis軟件。

檢查前患者需要禁食至少8 h，檢查過(guò)程：①經(jīng)鼻腔插入測(cè)壓導(dǎo)管，緩慢調(diào)整導(dǎo)管深度，至顯示屏上顯示食管近端和遠(yuǎn)端2個(gè)高壓帶，這兩個(gè)高壓帶分別為上食管括約肌(upper esophageal sphincter，UES)、下食管括約肌(lower esophageal sphincter，LES)的位置，調(diào)整好位置后在鼻翼外緣固定好導(dǎo)管。②囑患者躺平，適應(yīng)5 min后，記錄食管基礎(chǔ)壓力，囑患者配合吞咽10次水，每次5 mL。每2次吞咽間至少間隔30 s，整個(gè)檢查過(guò)程中患者應(yīng)保持清醒。

記錄數(shù)據(jù)包括：①食管括約肌功能：LES長(zhǎng)度、LES靜息壓、LES殘余壓、UES靜息壓。②食管動(dòng)力指標(biāo)：遠(yuǎn)端收縮積分(distal contractile integral, DCI)平均值、遠(yuǎn)端收縮延遲(distal latency, DL)、提前收縮百分比、快速收縮百分比、大型蠕動(dòng)中斷百分比、小型蠕動(dòng)中斷百分比。

1.3.3 食管腔內(nèi)多通道阻抗聯(lián)合pH監(jiān)測(cè)

24 h食道多通路腔內(nèi)阻抗pH聯(lián)合監(jiān)測(cè)使用Given Imaging公司生產(chǎn)的Digitapper型24 h pH-Z監(jiān)測(cè)儀及單通道pH/8通道阻抗電極。檢查前禁食水6 h。檢查過(guò)程：①將校正好的單通道pH/8通道阻抗電極自一側(cè)鼻腔緩慢插入胃內(nèi)，然后緩慢向外牽拉pH導(dǎo)管，使電極置于經(jīng)食管測(cè)壓后確定的LES上5 cm處，固定導(dǎo)管。②記錄開(kāi)始時(shí)間，囑患者保持正常作息，準(zhǔn)確填寫(xiě)日志，24 h后取下監(jiān)測(cè)裝置。監(jiān)測(cè)結(jié)束后，用Accu View pH-Z5.2專用軟件分析處理數(shù)據(jù)。

記錄數(shù)據(jù)包括：總反流時(shí)間、反流次數(shù)，直立位反流時(shí)間、反流次數(shù)，仰臥位反流時(shí)間、反流次數(shù)，長(zhǎng)反流次數(shù)，最長(zhǎng)反流持續(xù)時(shí)間，總酸暴露時(shí)間占比和立位、臥位酸暴露時(shí)間占比，DeMeester評(píng)分，酸反流、弱酸反流和非酸反流次數(shù)。若DeMeester評(píng)分高于14.72考慮存在酸暴露異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 反流高敏感組與非糜爛性反流病組患者的一般情況

VariablesRH(n=30)NERD(n=30)PAge /a45.58±15.0048.1±13.150.492aSex(M/F)11/1913/170.377bBMI/(kg·m2)21.22±4.3620.34±5.670.503aCourse/week14.00(6.00,26.00)12.00(6.00,24.00)0.634c

a:ttest,b:Chi-square test,c:Mann-Whitney test；RH:reflux hypersensitivity;NERD:non-erosive reflux disease;BMI:body mass index.

2.2 GerdQ評(píng)分比較

RH組患者陰性癥狀(上腹痛、惡心)的評(píng)分明顯高于NERD組(即發(fā)生率明顯低于NERD組)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者GerdQ總分以及陽(yáng)性癥狀(燒心、反流)和陽(yáng)性影響(睡眠障礙、使用OTC藥物)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 反流高敏感組與非糜爛性反流病組患者的GerdQ量表評(píng)分

ScoreRH(n=30)NERD(n=30)PGerdQ9.74±2.168.85±2.190.127aHeart burn1.19±0.981.5±0.860.219aReflux1.35±1.021.42±0.860.788aUpper abdominal pain2.77±0.432.15±1.160.014aNausea2.68±0.792.12±1.780.044aSleep disorders1.16±1.041.08±0.980.754aUsage of OTC drugs0(0,1)0(0,1)0.850b

a:ttest,b:Mann-Whitney test;RH:reflux hypersensitivity;NERD:non-erosive reflux disease;OTC：over the counter.

2.3 高分辨率食管測(cè)壓結(jié)果

RH組的LES殘余壓明顯低于NERD組(P<0.05)，而LES長(zhǎng)度、LES靜息壓、UES靜息壓、DCI平均值、遠(yuǎn)端收縮延遲、提前收縮百分比、快速收縮百分比、大型蠕動(dòng)中斷百分比、小型蠕動(dòng)中斷百分比兩組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 反流高敏感組與非糜爛性反流病組患者的高分辨率食管測(cè)壓結(jié)果

a:ttest,b:Mann-Whitney test;△:1 mmHg=0.133 kPa;HRM:high resolution esophageal manometry;RH:reflux hypersensitivity;NERD:non-erosive reflux disease;LES:lower esophageal sphincter;UES:upper esophageal sphincter;DCI:distal contractile integral.

2.4 24 h多通路腔內(nèi)阻抗pH聯(lián)合監(jiān)測(cè)結(jié)果

RH組總反流時(shí)間、反流次數(shù)，直立位反流時(shí)間、反流次數(shù)，仰臥位反流時(shí)間、反流次數(shù)，長(zhǎng)反流次數(shù)，最長(zhǎng)反流持續(xù)時(shí)間，總酸暴露時(shí)間占比和立位、臥位酸暴露時(shí)間占比，DeMeester評(píng)分，酸反流事件總計(jì)明顯低于NERD組(P<0.05)，兩組弱酸反流和非酸反流事件總計(jì)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 24 h多通路腔內(nèi)阻抗pH聯(lián)合監(jiān)測(cè)結(jié)果

a:ttest,b:Mann-Whitney test;RH:reflux hypersensitivity；NERD:non-erosive reflux disease.

4 討論

具有典型反流癥狀和正常內(nèi)鏡表現(xiàn)的患者間存在著異質(zhì)性。羅馬III標(biāo)準(zhǔn)[5]將內(nèi)鏡陰性患者中的食管酸暴露過(guò)多劃為NERD，食管酸暴露正常而癥狀關(guān)聯(lián)陽(yáng)性的患者(對(duì)酸高敏感)也劃為NERD，這種分類方法引起了爭(zhēng)議。由于癥狀與生理反流相關(guān)的患者在發(fā)病機(jī)制上與功能性食管疾病具有更多的相似性，因此在羅馬IV分類中，這部分人被明確定義為功能性食管疾病的反流高敏感(RH)，把存在異常酸暴露的真正NERD患者從對(duì)反流高敏感的患者中區(qū)分開(kāi)來(lái)。本研究的目的是基于羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)，比較FH患者和NERD患者癥狀及食管功能的差別。

GerdQ量表主要用于GERD的診斷和療效評(píng)估，許多國(guó)內(nèi)外研究[6-7]已證實(shí)其有效性及可靠性。本研究使用GerdQ量表對(duì)兩組患者癥狀進(jìn)行比較，顯示兩組GerdQ總分以及燒心、反流2個(gè)陽(yáng)性癥狀和睡眠障礙、使用OTC藥物頻率2個(gè)陽(yáng)性影響評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明僅從病史和臨床表現(xiàn)很難區(qū)分NERD和RH，這與目前多數(shù)研究[8]結(jié)果一致，對(duì)于具有典型反流癥狀的患者，需進(jìn)一步行食管反流監(jiān)測(cè)及高分辨食管測(cè)壓，從而為診斷提供客觀依據(jù)。筆者同時(shí)發(fā)現(xiàn)，RH組上腹痛、惡心的癥狀評(píng)分高于NERD組。上腹痛、惡心是GerdQ量表的兩個(gè)陰性癥狀，即出現(xiàn)此類癥狀頻率越高，則患者診斷GERD的概率越小。該兩個(gè)癥狀的差異，印證了RH具有與其他功能性食管疾病而不是GERD相類似的特征，因此表現(xiàn)出食管高敏感相關(guān)的一些食管功能性癥狀，這也與羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于功能性食管疾病的描述一致。

關(guān)于RH患者的食管動(dòng)力功能，羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)中已明確，診斷前需進(jìn)行食管HRM檢查以除外主要的食管動(dòng)力障礙性疾病，其他輕度的動(dòng)力異常可與RH同時(shí)存在，包括食管收縮波異常(多峰波、收縮幅度過(guò)高、高壓蠕動(dòng)、蠕動(dòng)波中斷、頻發(fā)不收縮、無(wú)效食管動(dòng)力)，并認(rèn)為部分動(dòng)力異?？赡苁欠戳鞲呙舾兴T發(fā)的自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，但關(guān)于本病動(dòng)力異常的具體表現(xiàn)、動(dòng)力異常與癥狀及發(fā)病機(jī)制的關(guān)系未提及更多。Jiang 等[9]研究提出，RH反流癥狀與食管體部運(yùn)動(dòng)功能障礙存在明確相關(guān)性。Ribolsi等[10]也指出食管蠕動(dòng)波的長(zhǎng)斷裂與GERD患者臥位酸暴露時(shí)間、反流清除受損有關(guān)。關(guān)于RH和NERD食管動(dòng)力特點(diǎn)比較，有研究者[11]認(rèn)為二者存在差別，如Kushnir等[11]在食管HRM檢查中發(fā)現(xiàn)，在酸敏感患者食管體部收縮力主要在遠(yuǎn)端；而在酸暴露增加的GERD患者，其食管體部收縮力則是均勻分布的。但也有研究者[12]認(rèn)為二者表現(xiàn)相似，如王琪等認(rèn)為RH的動(dòng)力障礙與GERD患者類似，表現(xiàn)為抗反流屏障功能及食管體部運(yùn)動(dòng)功能障礙。Gao等[8]研究發(fā)現(xiàn)兩組患者有相似的食管括約肌壓力值和無(wú)效食管動(dòng)力。筆者的研究顯示，RH和NERD患者食管動(dòng)力特點(diǎn)比較相似，包括食管括約肌功能和食管體部運(yùn)動(dòng)功能，在HRM結(jié)果中，僅LES殘余壓有差別。食管動(dòng)力功能異常對(duì)于RH患者的臨床價(jià)值仍值得進(jìn)一步探討。

RH和GERD從癥狀、內(nèi)鏡、HRM結(jié)果上難以區(qū)分，其診斷的關(guān)鍵在于通過(guò)pH監(jiān)測(cè)及阻抗pH-監(jiān)測(cè)明確酸暴露是否異常，同時(shí)明確癥狀與反流事件發(fā)生的相關(guān)性。酸暴露時(shí)間(acid exposure time, AET)是區(qū)分生理性酸反流和病理性酸反流的重要參數(shù)[13]。本研究顯示，NERD比RH患者有更多的酸暴露時(shí)間以及反流次數(shù)、長(zhǎng)反流次數(shù)、最長(zhǎng)反流持續(xù)時(shí)間。Gao等[8]研究發(fā)現(xiàn)NERD患者比RH患者有更大的酸暴露時(shí)間，且近端和遠(yuǎn)端酸反流事件、化學(xué)清除和黏膜完整性損傷也增加，與筆者的研究結(jié)果均存在一致性。此外，阻抗pH-監(jiān)測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)RH患者很有意義，pH監(jiān)測(cè)只能顯示癥狀與酸反流的關(guān)系，阻抗pH-監(jiān)測(cè)可以明確癥狀與總體反流的關(guān)系，既包含酸反流也包含弱酸反流及非酸反流，從而增加了RH的診斷比例[14]。Savarino等[15]通過(guò)阻抗pH-監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，弱酸反流增加是引起反流高敏感患者癥狀的主要因素。酸敏感性食管患者可能對(duì)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)治療有效，但如果癥狀是由弱酸或非酸反流誘發(fā)，則患者對(duì)PPIs的療效一般欠佳。這亦從另一方面說(shuō)明了使用動(dòng)態(tài)pH-阻抗監(jiān)測(cè)來(lái)鑒別RH與NERD的臨床意義。食管黏膜屏障完整性破壞和食管對(duì)酸敏感性增高是發(fā)生RH的重要機(jī)制，而NERD中更突出的病理生理機(jī)制在于異常酸暴露次數(shù)和黏膜損傷，且NERD患者對(duì)PPI治療的療效更佳。在本研究中，NERD組酸反流事件總計(jì)明顯高于RH組，但未觀察到兩組弱酸反流和非酸反流事件有明顯差別，可能與樣本例數(shù)或選擇偏倚有關(guān)。

對(duì)于存在典型燒心癥狀、內(nèi)鏡及活檢正常的患者，需行高分辨率食管測(cè)壓、食管pH及pH-阻抗監(jiān)測(cè)以明確診斷，并采取針對(duì)性治療緩解癥狀。此次研究的初步結(jié)論有一定臨床價(jià)值，但仍存在局限性，如樣本量較小，主要因?yàn)槭彻芨叻直媛蕼y(cè)壓聯(lián)合pH及pH-阻抗監(jiān)測(cè)為侵入性檢查，單次操作時(shí)間較長(zhǎng)，受試者較難配合。研究受試者的選擇存在潛在偏倚，且均來(lái)自單中心。因此，在之后的相關(guān)研究可考慮多中心、擴(kuò)大樣本量，以期提高研究結(jié)果的合理性。