蔡智立 何奕濤 周致帆 陳思言 王 倩 張 慧 黃 瑩 楊苗娟 郭 毅

深圳市人民醫(yī)院(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，南方科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，廣東 深圳 518020

目前，在世界范圍內(nèi)，腦血管病是最主要的致死性和致殘性疾病，我國(guó)腦血管疾病患者中69.6%～70.8%為缺血性腦卒中[1-2]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了多種腦梗死超早期治療方法，包括靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓、動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓、支架取栓、導(dǎo)管抽吸等。我國(guó)大部分醫(yī)院受醫(yī)療設(shè)備及人才技術(shù)方面的限制，動(dòng)脈介入治療在很多醫(yī)院不能開(kāi)展，而靜脈溶栓具有方便快捷、費(fèi)時(shí)少、藥物價(jià)格合理、不需使用特殊設(shè)備、屬于無(wú)創(chuàng)操作等方面的優(yōu)勢(shì)，使得靜脈溶栓治療在腦梗死超早期治療中仍占據(jù)主導(dǎo)地位。2018年國(guó)內(nèi)外急性腦梗死的診治指南仍推薦應(yīng)用阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activation，rt-PA)靜脈溶栓是發(fā)病4.5 h內(nèi)急性腦梗死治療的首選方法[3-4]。為了進(jìn)一步證實(shí)和評(píng)價(jià)阿替普酶靜脈溶栓治療超早期急性腦梗死的療效及安全性，本研究回顧性分析急性腦梗死患者應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓早期的有效性、安全性及相關(guān)的影響因素。

1 對(duì)象和方法

1．1研究對(duì)象回顧性分析2015-09—2019-06在深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)住院接受阿替普酶靜脈溶栓的腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)有神經(jīng)功能缺損癥狀，最終由磁共振DWI序列明確有急性腦梗死；(3)符合溶栓適應(yīng)證并接受標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶靜脈溶栓治療；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)靜脈溶栓后動(dòng)脈橋接治療的患者；(2)各種原因?qū)е蚂o脈溶栓未能完成患者；(3)既往有卒中史且mRS評(píng)分>2分患者；(4)類卒中患者。

1．2研究方法

1．2．1 基線資料的收集與比較：最終收集249例有效研究對(duì)象的基線資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量、吸煙史、高血脂史、高血壓史、糖尿病史、腦卒中史、房顫史、溶栓前血壓、血糖、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、纖維蛋白原、糖化血紅蛋白、發(fā)病至溶栓的時(shí)間(onset to treatment，OTT)、溶栓前及開(kāi)始溶栓后1 h、24 h、第7天的NIHSS評(píng)分。

1．2．2 療效及安全性評(píng)價(jià)：有效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病與卒中研究所(NINDS)的標(biāo)準(zhǔn)[5]，早期有效為溶栓前后NIHSS評(píng)分降低≥4分或癥狀完全消失，其他視為無(wú)效。將納入患者分為有效組和無(wú)效組(與溶栓前NIHSS 評(píng)分差值降低<4分或與溶栓前NIHSS評(píng)分增加、死亡)。臨床癥狀嚴(yán)重程度參照國(guó)外較多大型研究[6-7]常用的NIHSS評(píng)分等級(jí)：輕度(0～5分)、中度(6～15 分)、重度(16～42分)。溶栓的安全性依據(jù)歐洲協(xié)作性急性卒中研究-2(ECASSⅡ)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估復(fù)查CT的出血轉(zhuǎn)換情況[8]。

2 結(jié)果

2．1一般情況249例患者的一般資料見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象的一般情況Table 1 general condition of the research object

2．2溶栓后NIHSS評(píng)分改變情況根據(jù)溶栓前NIHSS評(píng)分、接受靜脈溶栓1 h后、24 h后、7 d后的NIHSS評(píng)分差值判定療效，溶栓前NIHSS評(píng)分為(6.52±4.16)，溶栓1 h后的NIHSS評(píng)分為(6.44±4.21)，溶栓24 h后NIHSS評(píng)分為(4.55±3.45)，溶栓第7天后NIHSS評(píng)分為(3.31±2.75)。溶栓后1 h有效62例(24.90%)，溶栓后24 h有效118例(47.39%)，溶栓后第7天有效165例(66.27%，圖1)；溶栓1 h無(wú)死亡，24 h內(nèi)死亡1例(0.40%)；溶栓后第7天累積死亡5例(2.01%)，顱內(nèi)出血22例(8.84%)。

圖 1 靜脈溶栓后1 h、24 h、第7天有效率、無(wú)效率Figure 1 The rate of efficiency and inefficiency in 1h，24h，7d after intravenous thrombolysis

2．3溶栓1h后有效組和無(wú)效組的影響因素分析溶栓后1 h有效62例(24.90%)，無(wú)效187例(75.10%)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，房顫史、溶栓前NIHSS評(píng)分會(huì)影響靜脈溶栓1 h后患者神經(jīng)功能恢復(fù)，有效組房顫史比例明顯低于無(wú)效組；有效組溶栓前NIHSS評(píng)分明顯低于無(wú)效組，2組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，既往房顫史、溶栓前NIHSS評(píng)分是急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓1 h后影響神經(jīng)功能恢復(fù)的獨(dú)立因素(表3)。

表2 249例急性腦梗死靜脈溶栓1 h后早期療效影響因素分析Table 2 Efficacy and associated factor analysis of intravenousthrombolysis in 249 acute cerebral infarction patients after 1h

表3 Logistic 回歸分析影響靜脈溶栓1 h后療效的因素Table 3 Associated factor analysis of intravenousthrombolysis with Logistic regression analysis after 1h

2．4溶栓24h后有效組和無(wú)效組的影響因素分析溶栓后24 h有效118例(47.39%)，無(wú)效131例(52.61%)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，OTT、房顫史、溶栓前血糖水平、溶栓前NIHSS評(píng)分對(duì)靜脈溶栓24 h后患者神經(jīng)功能的變化產(chǎn)生影響。有效組OTT、房顫史比例、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓前血糖水平明顯低于無(wú)效組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，OTT、房顫史、溶栓前血糖水平、入院時(shí)NIHSS評(píng)分是急性腦梗死患者靜脈溶栓24 h后影響神經(jīng)功能恢復(fù)的獨(dú)立因素。見(jiàn)表5。

表4 249例急性腦梗死靜脈溶栓24 h后早期療效影響因素分析Table 4 Efficacy and associated factor analysis of intravenousthrombolysis in 249 acute cerebral infarction patients after 24h

表5 Logistic 回歸分析影響靜脈溶栓24 h后療效的因素Table 5 Associated factor analysis of intravenous thrombolysiswith Logistic regression analysis after 24h

2．5溶栓7d后有效組和無(wú)效組的影響因素分析溶栓后第7天有效165例(66.27%)，無(wú)效84例(33.73%)；經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，OTT、入院時(shí)NIHSS評(píng)分對(duì)靜脈溶栓7 d后患者神經(jīng)功能的變化產(chǎn)生影響，有效組OTT、溶栓前NIHSS評(píng)分明顯低于無(wú)效組(表6)；經(jīng)Logistic 回歸分析，OTT、溶栓前NIHSS評(píng)分是靜脈溶栓7 d后影響患者神經(jīng)功能恢復(fù)的獨(dú)立因素。見(jiàn)表7。

表6 249例急性腦梗死靜脈溶栓7 d后早期療效影響因素分析Table 6 Efficacy and associated factor analysis of intravenousthrombolysis in 249 acute cerebral infarction patients after 7d

表7 Logistic回歸分析影響靜脈溶栓7 d后療效的因素Table 7 Associated factor analysis of intravenous thrombolysiswith Logistic regression analysis after 7d

3 討論

目前，我國(guó)大部分醫(yī)院受醫(yī)療設(shè)備及人才技術(shù)方面的限制，動(dòng)脈治療在很多醫(yī)院不能開(kāi)展。靜脈溶栓具有方便快捷、費(fèi)時(shí)少、藥物價(jià)格合理、不需使用特殊設(shè)備、屬于無(wú)創(chuàng)操作等優(yōu)勢(shì)，病人易于接受，使得靜脈溶栓治療在腦梗死超早期治療中仍占據(jù)主導(dǎo)地位。腦梗死病因眾多，許多因素都可能影響患者溶栓早期的療效，而究竟哪些因素會(huì)產(chǎn)生確切的影響，目前的研究和指南尚無(wú)定論。本研究表明，影響腦梗死靜脈溶栓早期療效的因素包括房顫病史、OTT、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓前血糖水平等，通過(guò)研究相關(guān)影響的因素，可以避免其不良因素的影響，達(dá)到更好的溶栓效果。

本研究顯示，急性腦梗死阿替普酶靜脈溶栓后1 h有效62例(24.90%)，溶栓后24 h有效118例(47.39%)，溶栓后第7天累積有效165例(66.27%)，與國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道的有效率基本一致，有效率隨時(shí)間推移逐漸升高，也證實(shí)了阿替普酶靜脈溶栓治療效果有明確的時(shí)間依賴性[9-10]。

美國(guó)NINDS研究肯定了阿替普酶在3 h內(nèi)溶栓治療中的有效性[11]，歐洲的ECASSⅢ研究又將阿替普酶靜脈溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至4.5 h[8]。靜脈溶栓治療的早期療效與OTT緊密相關(guān)。本研究顯示，1 h、24 h、7 d的靜脈溶栓有效組OTT均小于無(wú)效組，且24 h、7 d 2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，急性腦梗死發(fā)病后OTT是改善溶栓后早期(24 h、7 d)神經(jīng)功能的獨(dú)立影響因素?！皶r(shí)間就是大腦”，靜脈溶栓越早越好，靜脈溶栓的理論基礎(chǔ)是搶救梗死周圍組織的缺血半暗帶，因此，盡早開(kāi)通血管、恢復(fù)血供是目前腦梗死急性期治療的最有效方法。OTT越短，閉塞的血管也越容易恢復(fù)通暢，患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況也會(huì)越好，因此，我國(guó)和美國(guó)2018版的急性缺血性腦卒中診治療指南中對(duì)腦梗死發(fā)病3 h內(nèi)(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))患者的推薦等級(jí)比3～4.5 h(Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))的推薦等級(jí)要高[3-4]。

研究顯示，溶栓前的NIHSS評(píng)分與溶栓治療的預(yù)后有明顯相關(guān)性[9-10]。溶栓前的NIHSS評(píng)分越低，近期預(yù)后越好[12-13]。本研究顯示，溶栓前較低的NIHSS評(píng)分是溶栓早期(1 h、24 h、7 d)神經(jīng)功能改善的獨(dú)立影響因素。然而有學(xué)者認(rèn)為輕型卒中本身癥狀輕微、預(yù)后好，溶栓會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議輕型卒中患者靜脈溶栓治療。但輕型卒中也有可能進(jìn)展為癥狀嚴(yán)重的“大卒中”，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果。甚至有研究表示，NIHSS評(píng)分愈低，其復(fù)發(fā)的可能性會(huì)愈大[14]，結(jié)合本研究結(jié)果，在溶栓工作中不能將NIHSS評(píng)分低的輕型卒中患者排除在外，靜脈溶栓時(shí)神經(jīng)功能缺損越輕微，康復(fù)好轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì)越大，出血風(fēng)險(xiǎn)越小。

KIMURA等[15]研究提示，靜脈溶栓時(shí)合并房顫組無(wú)論是早期還是遠(yuǎn)期(3個(gè)月)預(yù)后均較無(wú)房顫組差。TANDBERG等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)，合并房顫是靜脈溶栓早期療效的不利因素，其可能原因是：(1)房顫引起的心源性栓塞一般堵塞大血管，因其栓子的成分，阿替普酶難以溶解從心臟脫落的血栓，且心源性栓塞為突發(fā)起病，患者顱內(nèi)難以建立有效的側(cè)支循環(huán)。(2)心房顫動(dòng)是腦梗死靜脈溶栓后癥狀性腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化有可能影響早期療效[17]。本研究表明，無(wú)房顫的患者溶栓后1 h、24 h的有效率比合并房顫患者好，但7 d時(shí)后并無(wú)差異。盡管有研究認(rèn)為房顫是靜脈溶栓早期恢復(fù)的不利因素，但結(jié)合本研究結(jié)果，其遠(yuǎn)期預(yù)后可能并無(wú)差異，而且2018我國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南中并未將房顫作為靜脈溶栓的禁忌證[3]，所以在臨床靜脈溶栓中，不應(yīng)將房顫患者排除。

本研究顯示，溶栓前的血糖水平是溶栓24 h神經(jīng)功能改善的獨(dú)立影響因素。研究表明，血糖水平的高低跟梗死面積的實(shí)際大小有緊密的關(guān)系[18]，梗死面積越大，血糖水平越高，可能與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外的指南規(guī)定溶栓前血糖要處于22.22 mmol/L以下，良好的血糖控制可能有助于患者早期的神經(jīng)功能恢復(fù)。

目前，我國(guó)大部分腦梗死患者沒(méi)有機(jī)會(huì)進(jìn)行靜脈溶栓的原因是因?yàn)樵和庋诱`時(shí)間太長(zhǎng)，家屬和患者對(duì)急性腦梗死的認(rèn)識(shí)不夠，因此，必須加強(qiáng)對(duì)社會(huì)人群腦卒中一級(jí)預(yù)防的健康宣教。而醫(yī)院也要盡量避免出現(xiàn)院內(nèi)溶栓時(shí)間的延誤，建立完善的綠色通道流程，在最短的時(shí)間內(nèi)讓更多的腦梗死患者接受靜脈溶栓治療。溶栓前要將血壓血糖控制在理想范圍，溶栓過(guò)程中在時(shí)刻關(guān)注患者NIHSS評(píng)分變化，及時(shí)調(diào)整治療，對(duì)適合動(dòng)脈介入治療的患者要及時(shí)進(jìn)行動(dòng)脈橋接治療。總之，在靜脈溶栓的過(guò)程中，要盡量控制可能導(dǎo)致不良影響的因素，提高阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性和安全性。