俞昊君，郝 勇，王 侃，管陽太

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

抗體相關(guān)腦炎疾病的認(rèn)識得益于中樞神經(jīng)自身抗體的發(fā)現(xiàn)。自1968年起，在腦炎患者中發(fā)現(xiàn)了許多與疾病相關(guān)的自身抗體，表現(xiàn)為2種不同的類型。其一是以抗Hu抗體為代表的細(xì)胞內(nèi)抗原抗體，常伴發(fā)惡性腫瘤，對免疫治療不敏感，因此與該類抗體相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)異常被稱為副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome，PS）；其二是以抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體為代表的細(xì)胞表面抗原抗體，常見于年輕人，對免疫治療敏感，因此與該類抗體相關(guān)的疾病被稱為自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）。盡管這2類疾病的臨床表現(xiàn)相似，但是其致病機制、治療方法以及預(yù)后均存在較大差異。在PS中，抗體的出現(xiàn)是由于T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用對神經(jīng)元細(xì)胞進行破壞后導(dǎo)致大量的細(xì)胞內(nèi)抗原釋放的結(jié)果。然而，65%的腫瘤患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀早于腫瘤本身引發(fā)的臨床癥狀，因此檢測該類抗體有助于早期診斷腫瘤，改善預(yù)后。在AE中，大部分抗體的致病作用明確，因此早期檢出抗體以及早期實施免疫治療可以逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

美國梅奧診所的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2014年全美國的AE年發(fā)病率為13.7/100 000，與感染性腦炎的年發(fā)病率（11.6/100 000）相當(dāng)；1995—2015年全美國的AE年死亡率為0.8/100 000，而感染性腦炎為1/100 000；AE患者的復(fù)發(fā)住院率高于感染性腦炎[1]。由此可見，AE已顯示出與感染性腦炎相當(dāng)?shù)陌l(fā)病率和社會危害性。然而，目前還未形成針對AE的循證的規(guī)范化治療方案，因此亟待開展相關(guān)的臨床研究。

本文聚焦于抗體相關(guān)腦炎的免疫致病機制，探討起病的誘因、免疫耐受失敗、致病抗體的產(chǎn)生及其破壞作用以及血腦屏障的損害等，旨在促進對AE與PS致病機制及治療原則差異的認(rèn)識，為AE治療方案的優(yōu)化提供參考依據(jù)。

1 抗體相關(guān)腦炎發(fā)病的誘因

1.1 腫瘤

隨著PS相關(guān)抗體的發(fā)現(xiàn)，也發(fā)現(xiàn)了抗體相關(guān)腦炎。隨著抗體譜的更新以及致病性抗體的發(fā)現(xiàn)，目前已認(rèn)識到抗體相關(guān)腦炎并非與腫瘤相關(guān)。不同類型的抗體介導(dǎo)的抗體相關(guān)腦炎合并腫瘤的概率以及腫瘤的類型均呈現(xiàn)較大差異。據(jù)統(tǒng)計，抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）抗體腦炎并發(fā)腫瘤的概率為60%～70%，腫瘤類型主要為小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和胸腺瘤[2]；抗NMDAR抗體腦炎并發(fā)腫瘤的概率為40%，腫瘤類型以卵巢畸胎瘤為主[3]；而另一些抗體相關(guān)腦炎與腫瘤的相關(guān)性較小，如抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤滅活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）抗體腦炎等[4]。

在抗細(xì)胞內(nèi)抗體介導(dǎo)的PS中，腦炎損害由抗腫瘤免疫過程中產(chǎn)生的自身免疫性T細(xì)胞介導(dǎo)。研究表明，壞死的腫瘤細(xì)胞釋放的抗原在區(qū)域淋巴結(jié)中被抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）吞噬并加工提呈給免疫細(xì)胞，從而激活抗腫瘤免疫應(yīng)答；細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過顆粒酶和穿孔素等途徑攻擊具有相似抗原表位的中樞神經(jīng)細(xì)胞，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞死亡，而釋放的細(xì)胞內(nèi)抗原又可經(jīng)體液免疫產(chǎn)生自身抗體，但這些抗體不具有直接的致病作用[5]。因此，PS患者體內(nèi)檢出的抗體僅僅是細(xì)胞免疫反應(yīng)激活體液免疫后的副產(chǎn)物，能夠可靠地提示發(fā)生了細(xì)胞免疫的紊亂，但自身并不是介導(dǎo)病理損傷的主要因素。充分認(rèn)識細(xì)胞內(nèi)抗體的特點對于指導(dǎo)PS患者的治療具有重要意義，檢出細(xì)胞內(nèi)抗體可能預(yù)示腫瘤的發(fā)生，而及早進行腫瘤篩查能夠顯著地改善患者的預(yù)后。

一些合并腫瘤的AE的發(fā)病過程類似，但是免疫毒性作用偏向于由體液免疫產(chǎn)生的自身免疫性抗體所介導(dǎo)，并且對神經(jīng)元造成的損傷是功能性且可逆的[6]。對于合并畸胎瘤的抗NMDAR抗體腦炎，由于畸胎瘤組織常含有成熟或不成熟的神經(jīng)組織，因此畸胎瘤中的神經(jīng)細(xì)胞表面抗原在經(jīng)提呈后激活體液免疫應(yīng)答所產(chǎn)生的抗體，同樣也可以介導(dǎo)腦組織的免疫損傷[7]?；隗w內(nèi)外抗細(xì)胞表面抗原抗體致病性研究的結(jié)果，認(rèn)為AE的免疫病理狀態(tài)是由體內(nèi)異常的自身反應(yīng)性抗體所介導(dǎo)。早期切除腫瘤以及應(yīng)用免疫治療可以改善患者的預(yù)后，而病情自行緩解少見。不同類型AE患者的病情緩解速度、后遺癥以及復(fù)發(fā)率不盡相同。一般而言，與腫瘤相關(guān)性較強的AE類型，尤其是存在T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，對免疫治療的反應(yīng)較差。

AE與PS的發(fā)病機制存在差異，因此治療原則也存在差異。深入理解AE與PS的特點，有助于早期制定規(guī)范的個體化治療方案。

胸腺腫瘤通常與系統(tǒng)性自身免疫性疾病或神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病有關(guān)，這與胸腺作為免疫細(xì)胞成熟以及自身免疫耐受形成的器官存在關(guān)聯(lián)。胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞表達的自身免疫調(diào)節(jié)因子（autoimmune regulator，AIRE）基因缺失后，常產(chǎn)生多種與AE相關(guān)的抗體，如抗γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）B型受體和抗谷氨酸脫羧酶65（glutamic acid decarboxylase 65，GAD65）抗體[8]。因此，胸腺腫瘤作為發(fā)病誘因，因其可能干擾中樞系統(tǒng)的免疫耐受，具有獨特的復(fù)雜性。

1.2 病毒感染

研究發(fā)現(xiàn)，約25%的單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）患者體內(nèi)可檢測出抗神經(jīng)細(xì)胞表面蛋白的抗體，主要是抗NMDAR抗體，提示中樞系統(tǒng)病毒感染與AE有關(guān)[9]，臨床上表現(xiàn)為在有效治療病毒感染數(shù)周后，患者又出現(xiàn)一系列精神神經(jīng)癥狀，兒童以手足徐動癥為主要表現(xiàn)，成人則以精神癥狀和認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)[10]；此時從患者的血漿和腦脊液中主要檢測出抗NMDAR抗體[11]；抗病毒治療無效，但是免疫治療（糖皮質(zhì)激素治療、血漿置換、靜脈輸注丙種球蛋白等）可以明顯改善精神神經(jīng)癥狀，并且無再次誘發(fā)病毒感染的證據(jù)[10]。此外，在部分抗NMDAR腦炎患者中，存在其他病原體感染的血清學(xué)依據(jù)，如水痘-帶狀皰疹病毒和支原體等[11]，提示除常見的單純皰疹病毒以外，感染另一些病原體也可能誘發(fā)AE。

上述發(fā)現(xiàn)揭示，在病毒介導(dǎo)的炎性損傷中，損傷導(dǎo)致細(xì)胞表面抗原的釋放，繼而誘導(dǎo)生成相應(yīng)的自身免疫性抗體。相對親神經(jīng)的單純皰疹病毒損傷神經(jīng)細(xì)胞后導(dǎo)致抗原的釋放，呈遞抗原的APC與游離抗原隨腦脊液回流匯入外周免疫器官，進一步激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)。然而，有研究指出，抗NMDAR抗體首先是從腦脊液中檢測出來的，并且腦脊液中的細(xì)胞能夠生成抗NMDAR抗體，由此提示可能存在抗體的鞘內(nèi)合成[10,12]。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺少負(fù)責(zé)抗原遞呈以及激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)的細(xì)胞和組織，因此推測最初的適應(yīng)性免疫反應(yīng)的激活可能發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，隨后發(fā)展至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

1.3 其他誘因

事實上，部分AE的發(fā)病誘因仍不明確，既未合并腫瘤，也無近期病毒感染史，提示可能存在其他未知誘因。AE患者體內(nèi)檢測出其他自身抗體如抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）的概率高于一般人群，提示此類患者對自身免疫性疾病的易感性[13]，因此有必要開展抗體相關(guān)腦炎與其他自身免疫性疾病共病的研究。研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR抗體腦炎、抗LGI1抗體腦炎和抗IgLON家族成員5（IgLON family member 5，IgLON5）抗體腦炎與特定的人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）存在相關(guān)性[14-16]。不僅如此，抗NMDAR抗體腦炎小鼠模型顯示，長期處于應(yīng)激狀態(tài)下，血清抗NMDA谷氨酸受體NR1亞單位抗體IgA水平增加[17]，提示AE的發(fā)生還可能與生活方式有關(guān)。

2 免疫耐受失敗

自身免疫性疾病的發(fā)生起始于免疫自穩(wěn)狀態(tài)的破壞。當(dāng)機體免疫功能正常時，免疫系統(tǒng)能夠及時清除體內(nèi)受傷、衰老和變性的細(xì)胞以及外來抗原，并對自身成分保持免疫耐受，即接觸抗原性物質(zhì)時表現(xiàn)出特異性的無應(yīng)答狀態(tài)。如果發(fā)生感染或腫瘤時，固有免疫細(xì)胞可以通過細(xì)胞表面的受體結(jié)合病原體的外來病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或損傷細(xì)胞分泌的損傷相關(guān)分子模式（damageassociated molecular pattern，DAMP），其中自然殺傷細(xì)胞可以通過結(jié)合細(xì)胞表面異常的主要組織相容性復(fù)合體抗原Ⅰ類分子等，及時識別病原體或受損細(xì)胞。一方面，通過固有免疫終止病理進程；另一方面，必要時由APC將抗原提呈至適應(yīng)性免疫細(xì)胞，作為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的起始環(huán)節(jié)。自身免疫性疾病通常由自身反應(yīng)性T細(xì)胞以及自身反應(yīng)性抗體所介導(dǎo)，故適應(yīng)性免疫耐受的終止和破壞是導(dǎo)致自身免疫性疾病發(fā)生的根本原因。

在炎癥或腫瘤等誘因的作用下，原有的適應(yīng)性免疫耐受機制受到挑戰(zhàn)，少部分的外周自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞異常激活，破壞了適應(yīng)性免疫耐受。例如，壞死細(xì)胞釋放的隱蔽抗原或抗原表位擴展暴露的非優(yōu)勢抗原可能與自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)生接觸，產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答；同時，輔助活化信號增多，APC在局部炎癥細(xì)胞因子的協(xié)同刺激作用下，能夠活化自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞；此外，通過分子模擬等途徑產(chǎn)生的經(jīng)修飾的自身抗原和交叉抗原也能夠提供激活新T細(xì)胞克隆的活性基團，取代本已耐受的T細(xì)胞克隆，通過旁路輔助T細(xì)胞，有效地輔助活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞。除此之外，活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation-induced cell death，AICD）機制障礙、多克隆激活以及免疫調(diào)節(jié)紊亂，都可能是抗體相關(guān)腦炎發(fā)病的潛在免疫病理基礎(chǔ)。

3 抗體分類及其生成

抗細(xì)胞膜表面抗原抗體大多與AE相關(guān)，抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體大多與PS相關(guān)。PS患者的臨床癥狀被認(rèn)為由細(xì)胞免疫紊亂主導(dǎo)，而AE則是由體液免疫異常產(chǎn)生的自身抗體所介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。在PS中，細(xì)胞免疫紊亂是抗腫瘤免疫效應(yīng)的副產(chǎn)物，自身抗體的產(chǎn)生繼發(fā)于細(xì)胞免疫紊亂，因此抗體僅具診斷價值?；诖嗽?，針對PS患者的治療重點不在于緩解異常的自身免疫反應(yīng)。然而，在AE中，體液免疫產(chǎn)生的自身抗體具有明確的致病作用，因此免疫治療的療效顯著。

當(dāng)適應(yīng)性免疫耐受失敗后，自身免疫性B淋巴細(xì)胞得到活化，在局部淋巴結(jié)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴濾泡中進行克隆性增殖，最終轉(zhuǎn)化為成熟的漿細(xì)胞，繼而生成抗體，可根據(jù)重鏈恒定區(qū)氨基酸組成的排列順序分為IgM（μ型重鏈）、IgD（δ型重鏈）、IgG（1～4）（γ1～4型重鏈）、IgA（1～2）（α1～2型重鏈）和IgE（ε型重鏈）等。

4 AE致病抗體的作用

4.1 阻斷細(xì)胞表面受體或離子通道功能

GABAB受體是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABAB的一類G蛋白偶聯(lián)受體，研究提示抗GABAB受體的抗體結(jié)合于GABAB1亞基的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，能夠阻斷受體功能，導(dǎo)致合并嚴(yán)重癲癇的邊緣葉腦炎。體外實驗發(fā)現(xiàn)，在未改變受體密度的前提下，抗體能夠拮抗GABAB受體激動劑對于電生理的抑制作用，提示抗體對受體可能存在直接的阻斷作用[18-19]。

4.2 調(diào)節(jié)受體內(nèi)吞

IgG1與抗原結(jié)合可導(dǎo)致抗原交聯(lián)，抗原抗體復(fù)合物被內(nèi)化或吞噬，最終在細(xì)胞內(nèi)被降解。例如，在抗NMDAR腦炎中，抗體可以促進NMDAR的內(nèi)吞，降低突觸后膜受體的密度，引發(fā)以神經(jīng)精神癥狀、癲癇和肌張力障礙為主要臨床表現(xiàn)的腦炎。NMDAR是一類碘化谷氨酸受體，其抗體主要靶向GluN1亞基。體內(nèi)外實驗均觀察到抗體能夠選擇性地可逆性減少突觸表面NMDAR的密度[20]，而抗體的受體交聯(lián)作用可能是導(dǎo)致NMDAR內(nèi)化的原因，并且抗體與GluN1亞基的特異性結(jié)合改變了EphB2受體與NMDAR在細(xì)胞表面正常的相互作用，使其在NMDAR內(nèi)化之前，從突觸位點移至突觸外位點[21-23]。除此之外，其他類型抗體的體外實驗也發(fā)現(xiàn)了突觸受體數(shù)量的減少，包括AMPA受體[24]、GABAA受體[25]、IgLON5[26]、神經(jīng)連接蛋白3α[27]、二肽氨基肽酶樣蛋白（dipeptidyl aminopeptidase-like protein，DPPX）6[28]、多巴胺受體2（dopamine receptor 2，DR2）[29]、抗代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）[30]和甘氨酸受體（glycine receptor，GlyR）抗體[31]。

4.3 補體激活與炎癥反應(yīng)

抗原抗體復(fù)合物（特別是IgG1和IgG3）的形成可以激活補體系統(tǒng)，促進巨噬細(xì)胞的趨化和吞噬作用，并且在細(xì)胞膜上形成膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）誘發(fā)細(xì)胞溶解[32]。在抗體靶向AMPA受體GluA3亞基的Rasmussen腦炎中，發(fā)現(xiàn)補體激活的經(jīng)典途徑具有致病作用[33-34]。然而，也有研究者并不認(rèn)可針對GluA3亞基抗體的致病作用，認(rèn)為是細(xì)胞免疫主導(dǎo)了該類腦炎的損傷病變[35]。此外，體外實驗發(fā)現(xiàn)，在進行性腦脊髓炎中導(dǎo)致強直及肌陣攣的抗GlyR抗體與補體C3b組分存在共定位[36]；尸檢發(fā)現(xiàn)，在抗接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2（contactinassociated protein-like 2，CASPR2）抗體腦炎患者的腦組織中，抗電壓門控鉀通道蛋白LGI1呈現(xiàn)補體沉積[37-38]，提示補體可能在病灶部位與抗原抗體復(fù)合物相結(jié)合，繼而破壞神經(jīng)元細(xì)胞膜，并且活化固有免疫介導(dǎo)的炎癥損傷。

4.4 破壞相關(guān)蛋白的功能

盡管檢測到的抗體大多為IgG1，但也有以IgG4為主。與IgG1不同的是，IgG4無法結(jié)合補體，誘導(dǎo)受體交聯(lián)及內(nèi)化的能力也較差，因此IgG4大多通過影響正常蛋白之間的相互作用以及干擾蛋白的功能來介導(dǎo)自身免疫性疾病的病理損傷。在抗LGI1抗體介導(dǎo)的邊緣性腦炎中，體內(nèi)實驗和體外電生理實驗均發(fā)現(xiàn)抗LGI1抗體與LGI1蛋白的不同抗原表位相結(jié)合，干擾其與突觸前蛋白ADAM23和突觸后蛋白ADAM22的相互作用，降低突觸后AMPA受體密度，改變突觸前鉀離子通道功能，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加[39]。在雙載蛋白抗體相關(guān)副腫瘤性僵人綜合征或伴有強直和肌陣孿的進展性腦脊髓炎中，抗體也具有特殊的蛋白功能阻斷作用。雙載蛋白參與網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的突觸前膜囊泡的內(nèi)吞和循環(huán)。體內(nèi)外實驗均發(fā)現(xiàn)抗體與雙載蛋白SH3結(jié)構(gòu)域的結(jié)合阻斷了其與動力蛋白及其他細(xì)胞內(nèi)蛋白的相互作用，導(dǎo)致無法進行囊泡內(nèi)吞，致使突觸前膜釋放的神經(jīng)遞質(zhì)囊泡減少，從而影響突觸功能[40]。

目前大多數(shù)有關(guān)抗體相關(guān)腦炎致病機制的研究不夠深入，需要進一步研究和驗證。除此之外，對另一些抗體的致病作用仍知之甚少。在IgLON5抗體腦炎中，患者表現(xiàn)出睡眠中呼吸暫停和異?；顒樱瑱z發(fā)現(xiàn)腦組織中存在神經(jīng)元纖維纏結(jié)以及高度磷酸化tau蛋白的沉積[26]，由此提示其與神經(jīng)退行性疾病的潛在關(guān)聯(lián)。然而，目前尚不明確究竟是tau蛋白沉積后引發(fā)的免疫學(xué)改變，還是自身免疫性疾病導(dǎo)致的tau蛋白沉積。

5 血腦屏障的破壞

血腦屏障由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞足突組成，能夠限制大分子和細(xì)胞進入腦實質(zhì)。血腦屏障在毛細(xì)血管處最為緊密，能夠控制體液彌散，但在毛細(xì)血管后微靜脈處則較為薄弱，成為招募免疫細(xì)胞的入口[41]。血腦屏障未受損時，抗體可以通過跨細(xì)胞分泌或細(xì)胞旁途徑等形式進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[42]。然而，盡管外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抗體存在動態(tài)交換，但是一些由抗外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)共存靶抗原的抗體介導(dǎo)的周圍神經(jīng)疾病，如抗電壓門控鈣通道抗體介導(dǎo)的蘭伯特-伊頓肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS），并不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。與之類似，采用肽鏈誘導(dǎo)小鼠NMDAR抗體的生成并不會導(dǎo)致出現(xiàn)腦損傷的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)，而進一步使用脂多糖破壞血腦屏障后，可以觀察到抗體的致病作用[42-43]，因此血腦屏障的破壞可能是外周抗體進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)疾病的必要條件。在HSE等感染后引發(fā)的抗NMDAR腦炎中，抗體可以在鞘內(nèi)合成。APC經(jīng)由血腦屏障薄弱處進入腦實質(zhì)后與抗原結(jié)合，然后返回外周激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，此后再次進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且分化成漿細(xì)胞而生成抗體。值得注意的是，血腦屏障各個部位通透性或破壞程度的差異可能是導(dǎo)致抗體相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷區(qū)域存在差異的原因之一。因此，導(dǎo)致血腦屏障破壞的因素可能提示了損傷的區(qū)域特征。抗體進入腦實質(zhì)的部位不同，決定了同一種抗體腦炎患者可能出現(xiàn)不同的神經(jīng)精神癥狀[44]。

6 總結(jié)

抗體相關(guān)腦炎的診斷是以血清或腦脊液中檢出自身反應(yīng)性抗體為依據(jù)，而根據(jù)靶向抗原位置的不同，可將抗體相關(guān)腦炎分成PS與AE這2類致病機制和治療原則截然不同的疾病。

相較于AE，PS繼發(fā)于抗腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，因此在對PS進行治療時需考慮各類原發(fā)腫瘤的實際情況，免疫治療不完全適用。

AE是以體液免疫介導(dǎo)為主的自身免疫性疾病，研究其致病機制有助于理解原發(fā)免疫耐受失敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，探索干預(yù)的方法，實現(xiàn)對因治療。表1總結(jié)了AE的致病抗體類型。已有證據(jù)表明，腫瘤和病毒感染所致的抗原表位暴露是AE的潛在誘因，但仍有相當(dāng)一部分抗體類型的產(chǎn)生原因尚不明確。體液免疫起始階段的固有免疫系統(tǒng)與細(xì)胞免疫的輔助性角色，是潛在靶向藥物研究的方向。同時，研究血腦屏障在AE致病環(huán)節(jié)中的作用有助于探究阻斷抗體進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)防途徑。目前，尚缺乏規(guī)范化的AE治療方案，并且鑒于患者的抗體異質(zhì)性較大，對免疫治療的反應(yīng)存在差異，因此有必要開展進一步的研究，基于各類抗體的致病特征，制定個體化的治療方案。

表1 抗體相關(guān)腦炎的致病抗體類型