胡沖，余子琪，陳建勇

（江西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPI）是世界上最常用的處方藥之一。它是一類(lèi)抑制胃酸分泌的藥物，可以作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)—胃壁細(xì)胞上的 H+-K+-ATP 酶。自從上世紀(jì) 80 年代末首次被引入臨床實(shí)踐以來(lái)，因其耐受性好、安全性高、療效顯著，已經(jīng)成為治療各種酸分泌異常的一線用藥，在上消化道疾病領(lǐng)域廣泛使用。但這也造成其出現(xiàn)過(guò)度使用、劑量不當(dāng)?shù)纫幌盗袉?wèn)題[1]。在臨床工作中，PPI 藥物也被臨床醫(yī)生應(yīng)用于肝硬化患者中，雖然肝硬化患者可能缺少酸相關(guān)疾病，但PPI 仍被使用來(lái)預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血。但目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，PPI治療與副作用或不良事件相關(guān)的可能性比以前認(rèn)為的更高[2]。特別是近期有多個(gè)大樣本的獨(dú)立臨床研究觀察到在肝硬化患者中PPI 的應(yīng)用可能會(huì)增加肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎（spontaneous peritonitis,SBP）的風(fēng)險(xiǎn)[3-6]，同時(shí)也與肝性腦病的頻繁發(fā)作之間存在關(guān)聯(lián)[7,8]。因此我們希望借助問(wèn)卷調(diào)查的形式對(duì)某大型三甲醫(yī)院的醫(yī)生對(duì)肝硬化患者PPI 的使用模式進(jìn)行調(diào)查，并對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化患者的PPI使用情況及并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 為某大型三甲醫(yī)院的內(nèi)科醫(yī)生，采用調(diào)查問(wèn)卷的形式對(duì)肝硬化PPI 臨床使用情況進(jìn)行調(diào)查，并采取自愿參與原則進(jìn)行。

問(wèn)卷如下：

⑴根據(jù)您的臨床經(jīng)驗(yàn)，您是否認(rèn)為PPI治療與肝硬化患者的相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)？ 如果有，您認(rèn)為和哪些肝硬化并發(fā)癥有關(guān)？ （消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、其他）

⑵在您診斷為肝硬化的病人中，使用PPI治療的平均療程是多久？ （＜2 個(gè)月，2-6 個(gè)月，6-12 個(gè)月，＞12 個(gè)月）

⑶下列哪個(gè)是您的肝硬化患者持續(xù)性使用PPI 的主要原因？[腹部不適，已經(jīng)治愈的潰瘍（或類(lèi)似病變）的長(zhǎng)期預(yù)防，預(yù)防食管胃靜脈曲張破裂出血或再出血，其他]

⑷在停止PPI治療后，您是否發(fā)現(xiàn)肝硬化患者消化道出血事件發(fā)生增加？

⑸您是否傾向在肝硬化患者中使用抑酸效果較強(qiáng)的治療方案？

1.2 研究對(duì)象以2018年6月1日-2019年5月31日在我院登記隨訪的住院診斷為肝硬化的患者為研究對(duì)象，采用病案管理系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。納入標(biāo)準(zhǔn)為： 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的肝硬化診治指南（2019 版）[9]診斷為肝硬化的患者，并在住院期間及或出院后繼續(xù)使用PPI治療； 排除標(biāo)準(zhǔn)為：⑴進(jìn)行過(guò)肝移植手術(shù)；⑵有其它傳染性疾病及惡性腫瘤者。對(duì)患者基本情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，然后從篩選出的患者中調(diào)查PPI 的使用情況。

2 結(jié)果

共發(fā)出200 份調(diào)查問(wèn)卷，其中收回完整的調(diào)查問(wèn)卷182 份，故182 名醫(yī)生參與本項(xiàng)調(diào)查。如下圖所示（圖1,2）：49.45%的醫(yī)生認(rèn)為PPI治療與肝硬化患者的相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)，其中66.67%認(rèn)為與SBP 有關(guān)，20.00%認(rèn)為與肝性腦病有關(guān)、8.89%認(rèn)為與消化道出血有關(guān)、4.44%認(rèn)為與其他并發(fā)癥有關(guān)；醫(yī)生給肝硬化患者持續(xù)性使用PPI 的主要原因中，腹部不適占52.75%，預(yù)防食管胃靜脈曲張破裂出血或再出血占27.47%，已經(jīng)治愈的潰瘍的長(zhǎng)期預(yù)防占15.38%，其他占4.40%。醫(yī)生給肝硬化患者PPI治療的療程小于 2 個(gè)月的占 54.95%、2～6 月占35.16%、6～12 月占 9.89%、無(wú)醫(yī)生給予 PPI治療超過(guò)12 個(gè)月。56.04%的醫(yī)生認(rèn)為如果停止PPI治療后，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者消化道出血事件發(fā)生增加。32.97%的醫(yī)生傾向在肝硬化患者中使用抑酸效果較強(qiáng)的治療方案。

圖1 PPI治療和哪些肝硬化并發(fā)癥有關(guān)

圖2 持續(xù)性使用PPI 的主要原因

共有236 名患者納入此項(xiàng)回顧性研究，他/她們的基本臨床特征如下表（表1）。其中共有206 人接受了PPI 的治療，其中51.94%無(wú)PPI 適應(yīng)癥，有適應(yīng)癥患者中應(yīng)激性潰瘍的比例最高為42.42%（表2）。

3 討論

在我們所研究的236 份病例中，87.29%的肝硬化患者使用了PPI治療，其中近一半的病人無(wú)明確的適應(yīng)癥；2015 年的兩項(xiàng)研究報(bào)告得出了類(lèi)似的結(jié)果，其顯示：有78.3%的肝硬化患者正在接受PPI治療[10]，而PPI 處方在許多患者中的適應(yīng)癥較弱或沒(méi)有明確適應(yīng)癥[11,12]。此外，美國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)近一半的患者沒(méi)有既定的或適當(dāng)?shù)腜PI治療指征[13]。正如在本調(diào)查顯示，醫(yī)生給肝硬化患者持續(xù)性使用PPI，52.75%因腹部不適，24.47%因預(yù)防食管胃靜脈曲張破裂出血或再出血，但是上述原因沒(méi)有確切的臨床證據(jù)支持[14]。盡管有充分的證據(jù)表明PPI 對(duì)急性消化性潰瘍出血有益，但尚不確定它們?cè)谖甘彻莒o脈曲張的治療中是否具有有益作用。近年發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估了PPI 在靜脈曲張治療中的應(yīng)用證據(jù)，發(fā)現(xiàn)如果擔(dān)心潰瘍愈合的情況，應(yīng)僅在內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自蟛攀褂枚唐赑PI[15]。PPI 不能長(zhǎng)期預(yù)防門(mén)靜脈高壓相關(guān)的出血，也不在胃食管靜脈曲張破裂出血的急性治療中起作用。此外，高質(zhì)量臨床實(shí)驗(yàn)表明門(mén)脈高壓性胃病會(huì)導(dǎo)致胃酸分泌減少，這與肝功能受損患者PPI 的半衰期延長(zhǎng)[16]共同導(dǎo)致藥物的作用增強(qiáng)，同時(shí)也導(dǎo)致藥物副作用的增加。

表1 研究對(duì)象臨床特征

表2 接受PPI治療的肝硬化患者情況

在調(diào)查的182 名醫(yī)生中，49.45%的醫(yī)生認(rèn)為PPI治療與肝硬化患者的相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)，其中66.67%認(rèn)為和SBP 有關(guān)，總體認(rèn)知度不高。此外，我們的研究中206 例中只有2 例發(fā)生SBP、2 例發(fā)生肝性腦病，同時(shí)，問(wèn)卷中顯示醫(yī)生對(duì)肝硬化患者使用PPI治療療程在6-12 月內(nèi)的只占9.89%。雖然SBP 及肝性腦病在肝硬化患者PPI治療中發(fā)生率較低，但相關(guān)并發(fā)癥可加快病程、增加死亡率[17]。近年來(lái)的研究也表明，過(guò)度的使用 PPI 將改變腸道內(nèi)環(huán)境及腸道菌群，導(dǎo)致小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（Small intestinal bacterial overgrowth,SIBO）[16]。PPI引起 SIBO 的機(jī)制復(fù)雜,可能與下列因素有關(guān)：⑴PPI 通過(guò)升高胃部的PH 值，促進(jìn)細(xì)菌的存活及移植。長(zhǎng)期服用 PPI 的人群，其胃內(nèi)酸堿度可達(dá) 6-7，失去胃酸屏障，導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群紊亂[18,19]。⑵ PPI 抑制胃酸分泌，繼而降低胃蛋白酶活性，造成消化不良，腸道中未被吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是蛋白類(lèi)物質(zhì)增加，這些物質(zhì)進(jìn)入腸道，促進(jìn)某些細(xì)菌生長(zhǎng)，從而改變腸道細(xì)菌群的結(jié)構(gòu)[20]。⑶PPI 具有延長(zhǎng)胃排空時(shí)間、降低胃內(nèi)黏液黏度等作用[21]，這些因素均可削弱胃腸道的自我保護(hù)能力，增加小腸菌群紊亂的可能性。⑷PPI 具有免疫抑制作用，YOSHIDA 等研究發(fā)現(xiàn)，PPI 可以通過(guò)抑制黏附分子的表達(dá)來(lái)減弱中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮胞的黏附[22]。SIBO 可促使小腸細(xì)菌向腹水中轉(zhuǎn)移并進(jìn)一步繁殖，最終導(dǎo)致 SBP 發(fā)生[23]。總而言之，PPI可能通過(guò)多種途徑增加肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的風(fēng)險(xiǎn)。所以，臨床醫(yī)生應(yīng)該提高肝硬化患者使用PPI 的認(rèn)識(shí)，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

總之，結(jié)合目前的相關(guān)研究，PPI 可增加肝硬化患者發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)； 且我們的調(diào)查研究中可以得出，大部分肝硬化患者服用PPI 的總體風(fēng)險(xiǎn)收益率尚不清楚，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肝硬化患者合理使用PPI 的認(rèn)識(shí)和監(jiān)測(cè)，PPI治療應(yīng)遵循一定的開(kāi)始和停止原則，尤其是在肝硬化人群中。為了驗(yàn)證PPI 在肝硬化人群中治療的適應(yīng)癥和療程的循證學(xué)證據(jù)，有必要進(jìn)行多中心的前瞻性臨床研究。