周星 李臻臻 仲少敏

[摘要]痤瘡是常見的皮膚病，其發(fā)病與性激素水平異常及胰島素抵抗有一定相關性，本文綜述了近年來對于痤瘡與性激素、胰島素樣生長因子關系的研究進展，介紹了各種性激素水平高低與痤瘡發(fā)病的關系，以及一些內分泌疾病與痤瘡的伴發(fā)情況，希望在臨床工作中對于痤瘡患者的診治有所幫助。

[關鍵詞]痤瘡;性激素;胰島素樣受體因子;內分泌疾病

[中圖分類號]R758.73+3 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2020）03-0019-04

Abstract： Acne is a common skin disease， which is related to abnormal sex hormone level and insulin resistance. This article reviewed the research progress on the relationship between acne and sex hormones， insulin-like growth factor. This paper introduced the relationship between the levels of various sex hormones and acne， as well as the concomitant situation of endocrine diseases and acne. This research progress maybe helpful for diagnosis and treatment in acne patients.

痤瘡是一種好發(fā)于青春期的毛囊皮脂腺慢性炎癥性疾病，發(fā)病與內分泌如性激素水平及胰島素抵抗有一定關系。近年來國內外學者對性激素與痤瘡發(fā)病的相關性及痤瘡與內分泌相關疾病的伴發(fā)情況進行了大量研究，現綜述如下。

1 ?痤瘡發(fā)病與內分泌各種激素水平的關系

1.1 雄激素與痤瘡：雄激素是一種類固醇激素，包括睪酮（testosterone，T）、雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）、脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）、硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandosterone sulfate，DHEAs）和雄烯二酮（androstenedione，AD）。其中DHEA、DHEAs和AD是雄激素的前體，T、DHT是具有活性的雄激素。皮脂腺是人類皮膚中類固醇激素合成的主要部位，有合成和加工雄激素的作用。腎上腺分泌的雄激素前體DHEA、DHEAs和AD以雄激素受體蛋白（androngen receptor protein，ARP）為載體經血循環(huán)到達靶器官皮脂腺部位。DHEAs通過位于皮脂腺和毛囊末端的真皮乳頭細胞（DPC）中的類固醇硫酸酯酶水解成DHEA[1]。而脫氫表雄酮（DHEA）通過活性3β-hsd1酶的作用轉化為雄烯二酮（AD），進一步在17β-hsd3酶的作用下將AD轉化為睪酮（T）[2]， T在皮脂腺內的I型5α-還原酶作用下，轉化為二氫睪酮（DHT）。DHT相比T與雄激素受體（AR）有更高的親和力和更強的作用。這些經過加工的具有活性的雄激素（T和DHT）在皮脂腺與AR結合引發(fā)下游的作用。

1.1.1 T和DHT與痤瘡：T和DHT被認為在痤瘡發(fā)病機制中發(fā)揮了至關重要的作用。DHT不僅參與皮脂的產生，還參與皮脂腺細胞的促炎細胞因子分泌[3]。體外實驗表明，通過與PPAR配體的協同作用，T和DHT促進皮脂腺細胞的過度增殖，促進皮脂生成。在正常的皮膚中，PPARβ/δ促進角質細胞正常分化，調節(jié)皮脂腺細胞分化，促進毛囊生長;痤瘡患者PPARβ/δ的表達明顯高于對照組，且在皮損部位明顯高于非皮損部位[4]?？诜谆G酮或內源性睪酮過高可通過上調巨噬細胞分泌的促炎癥細胞因子，如TNF-α來抑制傷口愈合，同時顯著增加皮脂的產生。與非痤瘡好發(fā)部位相比，面部痤瘡好發(fā)區(qū)域皮脂腺中17β-HSD還原酶活性更強，睪酮合成增加[5]。漢族人群尋常性痤瘡的易感性與17-HSD3 B1和17-HSD3 B3基因多態(tài)性有關[6]。

1.1.2 雄激素受體與痤瘡：研究顯示，皮脂腺細胞基底層和毛囊外毛根鞘角質形成細胞中表達雄激素受體（AR），雄激素與AR在細胞核內結合后，刺激皮脂腺細胞的增生和分泌引起痤瘡[7]。研究發(fā)現，面部皮脂分泌率高的T區(qū)和皮脂分泌率低的U區(qū)皮膚相比，T區(qū)皮脂腺細胞中AR 的mRNA和蛋白表達水平明顯高于U區(qū)，差異有統計學意義[8]。AR在痤瘡皮脂腺導管細胞上呈高表達，提示雄激素還可以通過AR導致毛囊皮脂腺導管的異常角化，從而引起痤瘡?；颊咂p局部AR陽性率顯著高于非皮損部位[9]。全基因組關聯研究確定了一個編碼損傷特異性DNA結合蛋白2（DDB2）的易感基因位點11p11.2，該位點與AR的敏感性及重度痤瘡有關[10]。在患有重度痤瘡的歐洲裔美國少年中，8號染色體q14區(qū)域AR的上調與myc基因有關[11]。

雄激素受體敏感性的增加或分布的改變可能對痤瘡的發(fā)病有重要的影響，這也可以解釋有些患者雖然血清雄激素水平不高，但由于AR的陽性率及敏感性增加，也可以出現多毛、痤瘡和雄激素性脫發(fā)等高雄激素的臨床表現，因此，高雄激素血癥導致的疾病也被稱為雄激素（受體）高敏感性疾病。

1.1.3 I型5α-還原酶與痤瘡：在人體存在三種5α-還原酶的同工酶，其中I型主要在肝臟、非生殖器皮膚及附屬器中大量表達，其中包括皮脂腺、汗腺、角質形成細胞和真皮成纖維細胞;II型分布于生殖器皮膚和前列腺;III型僅在各種腫瘤細胞中表達[12]。

在皮脂腺細胞中，睪酮可以通過I型5α-還原酶作用轉化為DHT，這種過程在面部皮膚更為明顯。I型5α-還原酶活性增加與毛囊皮脂腺導管異常角化有關，參與微粉刺的形成。研究顯示，在SZ95皮脂腺細胞或HaCat角質細胞培養(yǎng)基中添加5α-還原酶抑制劑MK386時，能夠抑制T轉化為DHT，從而減弱T對皮脂腺細胞的作用[13]。

1.2 雌激素、孕激素與痤瘡：孕激素如孕酮有阻斷雄激素受體，抑制循環(huán)中游離雄激素的活性。雌激素如雌二醇可以通過上調性激素結合球蛋白的水平，從而減少游離的、具有生物活性的雄激素的水平;聯合使用雌激素/孕酮的短效避孕藥可抑制卵巢分泌的雄激素，起到抑制皮脂分泌、改善痤瘡的作用[14]。

很多女性都有痤瘡月經前加重的現象，可能是多種性激素水平變化的綜合因素導致：①排卵期黃體酮升高，促進轉化生成大量睪酮，進一步刺激皮脂腺細胞上的雄激素受體。AR敏感性增高，從而導致皮脂腺數量增多，皮脂腺分泌的皮脂成分的變化[15];②月經前雌激素水平減低，雄激素水平相對升高，并導致皮膚表面菌群數量增加[16];③月經期前黃體酮水平較低，導致孕酮對雄激素抑制作用下降[17];④月經期前雌激素的水平較低，一方面對雄激素抑制作用下降;此外，雌激素和黃體酮具有減弱促炎細胞因子的活性、抗炎的作用，月經期前這種抑制作用下降導致更容易出現炎癥反應 [18]。研究發(fā)現，女性尋常性痤瘡患者血清黃體酮水平較高，由于孕酮增加，雄激素轉化增多，可以促進皮脂腺分泌皮脂，在重度痤瘡患者中發(fā)現血清孕酮水平增高;且痤瘡患者血清雌激素水平低于對照組[19]。

復合口服避孕藥（OCs）是由雌激素和孕激素組成，雌激素主要是炔雌醇，孕激素類藥物有所不同，分為兩類：①19-去甲睪丸酮類，具有弱效雄激素作用，這一類藥物可能會加重痤瘡，如去氧孕烯，因此不用來治療痤瘡;②17α-羥孕酮類，具有抗雄激素作用的，如屈螺酮、環(huán)丙孕酮，因此治療痤瘡首選含有這類孕激素的復合口服避孕藥，如達英-35和優(yōu)思明[20]。

1.3 LH、FSH與痤瘡：垂體前葉嗜堿性細胞分泌促黃體生成素（LH），LH與卵泡刺激素（FSH）協同作用，維持月經周期;其中LH刺激卵巢鞘膜細胞分泌合成雄烯二酮，FSH刺激卵巢顆粒細胞合成雌激素。LH和促腎上腺皮質激素（ACTH）的基因轉錄的改變能夠調節(jié)雄激素的合成;月經周期中期（排卵期）LH釋放高峰可刺激雄激素分泌增多，此過程可通過膽固醇經激活類固醇急性調節(jié)蛋白（StAR）介導進入線粒體后完成[21]。在PCOS發(fā)病機制中發(fā)現，由于下丘腦刺激生成的促性腺激素釋放激素的頻率增加，使得LH優(yōu)先于FSH分泌，出現LH/FSH比值升高，并伴有高雄激素血癥的臨床表現，如：多毛、向心性肥胖、痤瘡等[22]。在非肥胖PCOS患者多伴有LH/FSH比值≥2，20%～35%的PCOS患者可伴有血清催乳素（PRL）水平輕度升高[23]。

1.4 胰島素樣生長因子與痤瘡：胰島素樣生長因子（IGF-1）是青春期的生長激素?？烧T導合成雄激素并增強皮膚5-α還原酶活性，還可以通過刺激IGF-1/P13K/Akt信號通路，使FoxO1的磷酸化水平增加，從而激活AR的轉錄[24]。

痤瘡與血清胰島素及IGF-1水平密切相關，青春期部分青少年胰島素的敏感性出現暫時性下降，伴隨胰島素水平一定程度的升高，此時出現了“生理性胰島素抵抗”;同時，生長激素分泌的增加也促進肝臟分泌合成IGF-1，伴隨性激素結合蛋白和IGFBP-1水平下降。在青春晚期，胰島素和IGF-1水平達到高峰，于25歲之后逐漸下降，但血清雄激素水平并未出現明顯的青春期前相較25歲之后升高的現象?？梢钥闯鯥GF-1水平的變化曲線相較雄激素與痤瘡發(fā)病和自然緩解的曲線更一致[25]。有研究發(fā)現，青春期后痤瘡患者面部平均皮脂分泌率、血清雙氫睪酮及脫氫表雄酮硫酸鹽水平與血清IGF-1水平呈正相關[5]。

目前研究證實，IGF-1在痤瘡發(fā)病多個環(huán)節(jié)起到重要作用：①IGF-1可以促進角質細胞及皮脂腺細胞增殖，促進皮脂腺分泌;②IGF-1決定AR的活性，高血糖負荷飲食和牛奶/乳蛋白可促進胰島素信號轉導，從而進一步增加AR的活性;③IGF-1促進雄激素合成，影響?zhàn)畀彴l(fā)生。Rahaman等研究發(fā)現，痤瘡患者血漿中IGF-1濃度明顯高于對照組，同時IGF-1與痤瘡嚴重程度相關，IGF-1啟動子基因多態(tài)性與痤瘡發(fā)病也有一定的相關性，成年女性IGF-1水平與痤瘡嚴重程度呈正相關[26]。

高糖飲食可以增加胰島素樣生長因子（IGF-1）和胰島素的分泌，促進雄激素生成，導致高雄激素血癥。同時通過激活PI3 K/Akt通路，降低FoxO1轉錄因子的核定位，從而誘導痤瘡[27]。研究發(fā)現，在SZ95皮脂腺細胞中發(fā)現，IGF-1通過激活PI3 K/Akt/FoxO1通路，降低細胞增殖，促進細胞分化，而胰島素較其作用較弱。DHT通過激活PI3 K/Akt通路誘導類固醇調節(jié)元件結合蛋白-1（SREBP-1）在HaCaT細胞中的表達和脂肪生成[28]。牛奶可以提高胰島素/胰島素樣生長因子1 （IGF-1）水平，從而加重痤瘡。牛奶的總攝入量和脫脂牛奶的攝入量都可能導致痤瘡的發(fā)生[29]。這可以解釋飲食在痤瘡發(fā)病中的作用，高糖及高脂飲食更容易出現及加重痤瘡病情。

2 ?痤瘡與內分泌疾病的伴發(fā)情況

2.1 多囊卵巢綜合征：多囊卵巢綜合征（PCOS）是女性常見的內分泌紊亂性疾病，在育齡婦女中PCOS患病率為6%～15%[24]。PCOS患者中高達95%的女性可能出現痤瘡[30]。PCOS是遺傳因素和環(huán)境因素之間的相互作用，導致出現性腺激素分泌異常，高雄激素血癥，高胰島素血癥，胰島素抵抗與卵巢功能障礙[31]。PCOS的臨床特征包括超重、肥胖[24]，月經稀少與閉經，少排卵或不排卵;皮膚表現有痤瘡（通常在背部，下巴和下頜線出現結節(jié)性皮損）、多毛、黑棘皮病、雄激素性脫發(fā)等[33]，總睪酮水平要高于正常人群[32]。

由于青春期POCS的病理特征常類似與生理青春期的特征，所以青春期PCOS臨床中不易診斷和發(fā)現。但是根據患者出現月經紊亂、特征性皮膚表現需要高度懷疑該病，并可以檢測雄激素、LH，FSH等水平進行確診。即使沒有明確的PCOS診斷，對癥治療也應立即開始，以預防發(fā)病[34-35]。治療包括兩方面：①糾正胰島素抵抗：飲食調節(jié)、運動和二甲雙胍;②針對高雄激素血癥：口服避孕藥（COCs）、抗雄激素藥物和二甲雙胍的聯合治療。

2.2 HAIR-AN綜合征：HAIR-AN綜合征是多囊卵巢綜合征的一種臨床亞型，女性青少年時期發(fā)病。臨床表現為高雄激素、胰島素抵抗和黑棘皮病。同時可伴有痤瘡、皮膚油膩、多毛、脫發(fā)、月經紊亂等雄激素過多的癥狀[36]。與PCOS患者不同的是，HAIR-AN綜合征患者促黃體生成素（LH）和催乳素（PLR）處于正常水平，卵巢病理表現為間質增生。大約5%的高雄激素血癥的女性患者臨床會出現以上癥狀[37]。目前認為，HAIR-AN綜合征是由于胰島素受體基因缺陷或胰島素受體自身抗體導致胰島素抵抗，從而出現代償性高胰島素血癥，進一步刺激卵巢產生雄激素。高雄激素血癥的嚴重程度和高胰島素血癥的嚴重程度呈正相關性[38]。目前治療主要是對癥治療，包括減重，二甲雙胍，口服避孕藥，抗雄激素治療，胃旁路手術及激光脫毛[39]。

2.3 SAHA綜合征：SAHA綜合征臨床表現為皮脂溢出、痤瘡、多毛癥及雄激素脫發(fā)。1982年首次發(fā)現婦女合并SAHA，可能與多囊卵巢綜合征有關[31-33]。根據雄激素過量[34]的來源不同，SAHA進一步被分為卵巢型、腎上腺型、高催乳素血癥型和特發(fā)性。該病的皮膚表現是由于高雄激素或皮膚對雄激素轉化率增高所致[33]。SAHA患者常見的臨床表現是皮脂溢出，約20%的患者同時具有四種皮膚表現：10%有痤瘡，6%有多毛，21%有雄激素性脫發(fā)[35]。SAHA治療的重點是糾正潛在的高雄激素血癥?；加屑に匦责畀彽那嗌倌?，無論是否出現高雄激素血癥的其他臨床特征，都應接受正常的實驗室高雄激素血癥評估。該病發(fā)病還與血清中性激素結合球蛋白（SHBG）水平、不同皮脂腺單位雄激素代謝的異質性以及皮膚中雄激素受體表達的變異性之間的相互作用有關。

綜上所述，痤瘡發(fā)病與性激素水平及胰島素抵抗有密切關系。對于臨床上伴發(fā)有高雄激素血癥特征性表現的患者一方面需要檢測性激素水平及胰島素水平，同時應及早進行內分泌干預，這對于緩解痤瘡病情，預防其他臟器的并發(fā)癥非常有必要。

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[收稿日期]2019-10-26

本文引用格式： 周星，李臻臻，仲少敏，等.痤瘡與性激素及相關疾病的關系[J].中國美容醫(yī)學，2020，29（3）：19-22.