鄭孟秋，曹傳頂，丁 穎，王銘杰，廖正嫦，岳少杰

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院新生兒科，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

新生兒化膿性腦膜炎(簡(jiǎn)稱(chēng)“新生兒化腦”)指出生4周內(nèi)由細(xì)菌感染引起的腦膜炎癥，是引起新生兒致死致殘的主要原因之一[1]。目前全球活產(chǎn)新生兒化膿性腦膜炎的發(fā)病率為0.3‰～6.1‰，其病死率和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率在發(fā)達(dá)國(guó)家分別為10%～15%和50%，在發(fā)展中國(guó)家則更高[2]。近年來(lái)，新生兒化腦導(dǎo)致的病死率雖有明顯下降，但神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率并無(wú)明顯降低[3-4]。早期診斷和及時(shí)有效應(yīng)用抗菌藥物治療是降低新生兒化腦病死率、改善預(yù)后的關(guān)鍵因素，而新生兒化腦常缺乏典型的臨床表現(xiàn)，難以早期識(shí)別和診斷，其致病菌流行病學(xué)變遷也給經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物帶來(lái)挑戰(zhàn)[5]，故診療中需高度重視臨床表現(xiàn)并及時(shí)進(jìn)行腰椎穿刺腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)檢查。腰椎穿刺術(shù)是侵入性操作，腰椎穿刺術(shù)指征的把握有賴(lài)于臨床經(jīng)驗(yàn)的累積[6]。盡管目前有較多文獻(xiàn)探討了新生兒化腦的臨床特征，但很多文獻(xiàn)未排除其他顱內(nèi)合并癥或僅基于確診病例，且新生兒化腦臨床特征可能隨著流行病學(xué)的變化而發(fā)生改變。故本研究對(duì)某院近8年新生兒病房住院治療的81例新生兒化腦患兒進(jìn)行回顧性分析，以期更好地指導(dǎo)新生兒化腦的臨床實(shí)踐。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2011年1月1日—2018年12月31日某院新生兒病房住院治療(外院轉(zhuǎn)入新生兒在外院的病程≤7 d)且出院診斷為化膿性腦膜炎新生兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：36周≤胎齡<42周，起病日齡≤28 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、膽紅素腦病、先天性遺傳代謝疾病新生兒。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 新生兒化膿性腦膜炎[7]：(1)CSF改變(至少白細(xì)胞升高并以多核白細(xì)胞為主)：白細(xì)胞>20×106/L，多核白細(xì)胞>60%，壓力>80 mmH2O，葡萄糖<2.2 mmol/L，葡萄糖/血糖比值(糖比)<50%，蛋白>1.5 g/L；(2)CSF培養(yǎng)陽(yáng)性(排除污染菌)。凡有感染高危因素、合并神經(jīng)系統(tǒng)或敗血癥臨床表現(xiàn)的新生兒，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)可以臨床診斷新生兒化膿性腦膜炎，符合(2)可確診。

1.3 方法

1.3.1 數(shù)據(jù)收集 通過(guò)查閱新生兒住院期間的病歷記錄，收集新生兒基本信息，產(chǎn)前高危因素，臨床癥狀及體征，腰椎穿刺時(shí)CSF壓力、常規(guī)、生化、培養(yǎng)結(jié)果，血培養(yǎng)、頭顱MRI或CT結(jié)果及并發(fā)癥資料等。

1.3.2 顱內(nèi)壓力測(cè)定 采用腰椎穿刺直接測(cè)壓法，嚴(yán)格遵照《實(shí)用新生兒學(xué)》[7]腰椎穿刺操作規(guī)范執(zhí)行：將鎮(zhèn)靜后的新生兒置于水平側(cè)臥位，手持5號(hào)頭皮針以脊柱中線(xiàn)第4、5椎間隙為穿刺點(diǎn)進(jìn)針，見(jiàn)CSF流出后垂直提起塑料延長(zhǎng)管，測(cè)壓管測(cè)量CSF壓力。

1.3.3 分組 根據(jù)起病日齡分早發(fā)型組(起病日齡≤出生后7 d)和晚發(fā)型組(起病日齡>出生后7 d)；根據(jù)CSF和血液培養(yǎng)結(jié)果分為CSF和血培養(yǎng)均陰性組(A組)、CSF培養(yǎng)陰性且血培養(yǎng)陽(yáng)性組(B組)、CSF培養(yǎng)陽(yáng)性且血培養(yǎng)陰性組(C組)、CSF和血培養(yǎng)均陽(yáng)性組(D組)；根據(jù)CSF或血液培養(yǎng)陽(yáng)性的病原菌分為B族鏈球菌(GBS)組和大腸埃希菌(E.coli)組。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 共納入81例新生兒，其中男性40例(49.38%)，女性41例(50.62%)；平均出生胎齡為(39.00±1.43，36～41+5)周；平均出生體重為(3 251.11±455.26，2 200～4 250)g；剖宮產(chǎn)分娩率33例(40.74%)，陰道分娩48例(59.26%)；早發(fā)型39例(48.15%)，晚發(fā)型42例(51.85%)；羊水Ⅲ°污染7例(8.64%)，宮內(nèi)窘迫2例(2.47%)，胎膜早破4例(4.94%)；新生兒母親出現(xiàn)感染3例(3.70%)。

2.2 臨床表現(xiàn) 81例新生兒臨床表現(xiàn)有發(fā)熱(肛溫>37.5℃)72例(88.89%)、意識(shí)改變(激惹或反應(yīng)差)30例(37.04%)、吃奶差20例(24.69%)、前囟張力增高19例(23.46%)、肌張力改變16例(19.75%)、抽搐12例(14.81%)、病理性黃疸11例(13.58%)、頸抵抗7例(8.64%)、原始反射減弱或消失4例(4.94%)、噴射性嘔吐1例(1.23%)。對(duì)居前4位的臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、意識(shí)改變、吃奶差、前囟張力增高)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示早發(fā)型組吃奶差的發(fā)生率高于晚發(fā)型組(P<0.05)；按CSF和血液培養(yǎng)的不同結(jié)果將新生兒分為4組，4組新生兒發(fā)熱、意識(shí)改變的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，吃奶差、前囟張力增高發(fā)生率總體比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但吃奶差、前鹵張力增高發(fā)生率4組間兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；E.coli組前囟張力增高的發(fā)生率高于GBS組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同分組新生兒化腦患兒的臨床表現(xiàn)[例(%)]

Table 1 Clinical manifestations of different groups of neonates with NPM(No. of cases[%])

分組發(fā)熱意識(shí)改變吃奶差前囟張力增高起病日齡 早發(fā)型組(n=39)32(82.05)15(38.46)14(35.90)8(20.51) 晚發(fā)型組(n=42)40(95.24)15(35.71)6(14.29)11(26.19) χ2-0.0655.0790.363 P0.081?0.7980.0240.547培養(yǎng)結(jié)果 A組(n=52)45(86.54)16(30.77)8(15.38)9(17.31) B組(n=7)6(85.71)3(42.86)3(42.86)4(57.14) C組(n=9)9(100.00)5(55.56)3(33.33)1(11.11) D組(n=13)12(92.31)6(46.15)6(46.15)5(38.46) P0.772?0.411?0.043?0.044?培養(yǎng)陽(yáng)性的病原菌 GBS組(n=6)6(100.00)2(33.33)1(16.67)0(0.00) E.coli組(n=13)13(100.00)9(69.23)8(61.54)7(53.85) P-0.166?0.091?0.034?

注：*Fisher確切概率法。

2.3 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 81例新生兒化腦新生兒中22例(27.16%)CSF培養(yǎng)陽(yáng)性，20例(24.69%)血培養(yǎng)陽(yáng)性，22例CSF培養(yǎng)陽(yáng)性新生兒中有9例血培養(yǎng)陰性；共檢出細(xì)菌44株，其中CSF檢出23株，血液檢出21株；CSF和血檢出菌均以E.coli(11、9株)和GBS(5、6株)為主。早發(fā)型組中13例患兒共檢出病原菌28株，其中E.coli15株(7例)，GBS 5株(2例)；晚發(fā)型組中9例患兒共檢出病原菌16株，其中E.coli5株(3例)，GBS 6株(3例)。見(jiàn)表2。

表2 81例新生兒化腦CSF和血液病原菌檢出情況(株)

Table 2 Detection of pathogens in CSF and blood in 81 cases of NPM (No. of isolates)

病原菌CSF早發(fā)型晚發(fā)型合計(jì)血液早發(fā)型晚發(fā)型合計(jì)E.coli8311729GBS235336表皮葡萄球菌000112牛鏈球菌101101中間鏈球菌101000人葡萄球菌000011托兒豪特鏈球菌011000陰溝腸桿菌101000肺炎克雷伯菌000101奧斯陸摩拉菌101000枯草桿菌011000未分類(lèi)革蘭陽(yáng)性球菌011000未分類(lèi)革蘭陰性桿菌000101合計(jì)1492314721

2.4 CSF檢查 81例患兒CSF的壓力為100(80，125) mmH2O，白細(xì)胞為163×106(59×106，565×106)/L、葡萄糖為2.44(1.90，3.04)mmol/L，糖比為47.43%(37.50%，60.09%)，蛋白為1.09(0.80，1.69)g/L。早發(fā)型組和晚發(fā)型組CSF的壓力、白細(xì)胞、葡萄糖、糖比、蛋白比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。CSF和血培養(yǎng)結(jié)果分組中，A組與D組CSF壓力比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組與C組、D組CSF蛋白含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。E.coli組與GBS組CSF葡萄糖含量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。81例新生兒化腦患兒中6例新生兒在起病24 h內(nèi)行第1次腰椎穿刺術(shù)的結(jié)果為CSF白細(xì)胞數(shù)在正常范圍內(nèi)(其中3例新生兒同時(shí)送檢的CSF培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性)，此6例新生兒在第1次腰椎穿刺術(shù)48～72 h后復(fù)查腰椎穿刺術(shù)，4例新生兒CSF白細(xì)胞數(shù)明顯增高。見(jiàn)表4。

表3 新生兒化腦不同分組新生兒CSF檢查結(jié)果[M(P25，P75)]

表4 6例新生兒2次腰椎穿刺術(shù)CSF檢查結(jié)果

2.5 并發(fā)癥 79例新生兒完善了頭顱MRI或CT檢查，7例(8.86%)新生兒出現(xiàn)并發(fā)癥，其中腦積水3例，腦室管膜炎2例，硬膜下積液、積膿1例，腦軟化1例。早發(fā)型組(3例，8.11%)和晚發(fā)型組(4例，9.52%)并發(fā)癥發(fā)生比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。7例新生兒中5例CSF和/或血液中檢出病原菌，其中2例為E.coli腦膜炎，1例為GBS腦膜炎。見(jiàn)表5。

表5 7例合并并發(fā)癥新生兒化腦患兒的診治情況

注：*：出院時(shí)未恢復(fù)正常；#：外院予哌拉西林/他唑巴坦2 d聯(lián)合美羅培南6 d聯(lián)合萬(wàn)古霉素4 d聯(lián)合頭孢曲松1 d(共治療7 d)后轉(zhuǎn)至本院。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)胎齡≥36周晚期早產(chǎn)兒和足月兒新生兒化腦居前4位的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、意識(shí)改變、吃奶差和前囟張力增高，與殷張華等[8]報(bào)道的118例化膿性腦膜炎足月兒臨床表現(xiàn)類(lèi)似。本組新生兒除發(fā)熱(88.89%)外，其余臨床表現(xiàn)均未超過(guò)50%，甚至發(fā)熱成為部分新生兒唯一的臨床表現(xiàn)。早發(fā)型新生兒易出現(xiàn)吃奶差，晚發(fā)型新生兒發(fā)熱的發(fā)生率更高，說(shuō)明臨床表現(xiàn)可能和起病日齡有關(guān)。新生兒化腦常缺乏典型的臨床表現(xiàn)，對(duì)于新生兒出現(xiàn)發(fā)熱應(yīng)高度重視，必要時(shí)應(yīng)及時(shí)行CSF和血液檢查以明確診斷。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)E.coli組患兒前囟張力增高的發(fā)生率較GBS組更常見(jiàn)，表明不同細(xì)菌所致化膿性腦膜炎的臨床表現(xiàn)也不相同；在CSF檢查結(jié)果中，CSF和血培養(yǎng)均陽(yáng)性組和E.coli組更易出現(xiàn)CSF壓力的增高和典型的化膿性腦膜炎CSF常規(guī)、生化的改變，提示當(dāng)出現(xiàn)明顯CSF壓力增高和CSF常規(guī)、生化改變時(shí)，要考慮E.coli腦膜炎可能。

根據(jù)新生兒出生后起病日齡將新生兒化腦分為早發(fā)型和晚發(fā)型，早發(fā)型在出生7 d內(nèi)起病，多由母親腸道或生殖道定植菌上行性感染或分娩過(guò)程中感染所致；晚發(fā)型在出生7 d后起病，多為環(huán)境中細(xì)菌感染所致[9]。本研究結(jié)果顯示CSF培養(yǎng)陽(yáng)性22例，血培養(yǎng)陽(yáng)性20例，病原菌均以E.coli和GBS為主，早發(fā)型化膿性腦膜炎病原菌以E.coli占主導(dǎo)地位。近期加拿大也報(bào)道[10]無(wú)論早發(fā)型還是晚發(fā)型新生兒化腦，排在首位的病原菌均為E.coli，其次為GBS，但與中國(guó)北方13家醫(yī)院(早發(fā)型和晚發(fā)型化膿性腦膜炎主要病原菌分別為金黃色葡萄球菌和E.coli)[11]及華南地區(qū)12家醫(yī)院(早發(fā)型和晚發(fā)型化膿性腦膜炎病原菌均以GBS為主)[12]結(jié)果不一致，可能與不同地區(qū)細(xì)菌流行特征差異或此次研究培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本量較少有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示CSF培養(yǎng)陽(yáng)性率為27.16%，同期血培養(yǎng)陽(yáng)性率為24.69%，CSF和血培養(yǎng)陽(yáng)性率均稍低于國(guó)內(nèi)多中心文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道(約為30%)。細(xì)菌培養(yǎng)前使用抗菌藥物、標(biāo)本取樣量過(guò)少、患者體內(nèi)抗菌物質(zhì)活性強(qiáng)等因素可造成腦膜炎或敗血癥中假陰性培養(yǎng)結(jié)果[13-15]。Stranieri等[16]研究表明,傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)方式敏感度不夠，當(dāng)血中細(xì)菌載量低時(shí)培養(yǎng)易出現(xiàn)假陰性，臨床上可考慮采用PCR定量擴(kuò)增方法，提高細(xì)菌檢測(cè)的陽(yáng)性率。本研究還發(fā)現(xiàn)22例CSF培養(yǎng)陽(yáng)性新生兒中有9例(40.91%)血培養(yǎng)陰性，與既往文獻(xiàn)[17-19]報(bào)道的CSF培養(yǎng)陽(yáng)性血培養(yǎng)陰性腦膜炎發(fā)生率(33%～38%)接近，提示一些腦膜炎新生兒未同時(shí)存在敗血癥，病原菌可直接侵入腦膜或僅有短暫的菌血癥[7]。臨床上大多數(shù)情況是根據(jù)血培養(yǎng)出細(xì)菌后才進(jìn)行腰椎穿刺術(shù)CSF檢查，而不是根據(jù)新生兒臨床表現(xiàn)及時(shí)進(jìn)行CSF檢查，可能會(huì)導(dǎo)致新生兒化腦的漏診或治療延誤[20]。因此，對(duì)于臨床高度懷疑化膿性腦膜炎時(shí)，即使血培養(yǎng)陰性，也應(yīng)及時(shí)完善腰椎穿刺術(shù)CSF檢查，以免漏診。

CSF常規(guī)及生化檢查結(jié)果常作為化膿性腦膜炎診斷和預(yù)后判斷的重要參考，但CSF標(biāo)本送檢不及時(shí)[21]、腰椎穿刺術(shù)前使用抗菌藥物[22]等因素會(huì)影響CSF白細(xì)胞、葡萄糖和蛋白含量的變化，目前尚無(wú)絕對(duì)可靠的標(biāo)準(zhǔn)能排除細(xì)菌性腦膜炎的存在。本研究中有6例(7.41%)新生兒(其中3例CSF培養(yǎng)陽(yáng)性)起病后第1次腰椎穿刺術(shù)CSF檢查僅出現(xiàn)CSF壓力增高，常規(guī)、生化檢查基本正常，其中4例新生兒在48～72 h內(nèi)復(fù)查才出現(xiàn)較典型的化膿性腦膜炎CSF改變。美國(guó)Garges等[17]報(bào)道95例CSF培養(yǎng)陽(yáng)性病例中有12例(12.6%)CSF白細(xì)胞低于20×106/L，CSF葡萄糖和蛋白含量均在正常水平；英國(guó)Ponnampalam等[23]也曾報(bào)道過(guò)1例出生后6 h起病的新生兒腦膜炎新生兒，在起病24 h內(nèi)CSF結(jié)果正常，但隨后48～72 h內(nèi)復(fù)查CSF出現(xiàn)化膿性腦膜炎改變，以上均提示新生兒起病初期腦膜炎癥可能尚未完全反映出來(lái)[24]，故當(dāng)臨床高度懷疑顱內(nèi)感染時(shí)，即使初次腰椎穿刺術(shù)CSF常規(guī)、生化檢查正常，也不能完全排除化膿性腦膜炎的診斷，應(yīng)在48～72 h內(nèi)及時(shí)復(fù)查，以免錯(cuò)過(guò)化膿性腦膜炎的早期診斷。

本研究中7例新生兒(8.87%)出現(xiàn)并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率低于既往報(bào)道[5]，可能與本研究中新生兒胎齡均≥36周且排除了顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、膽紅素腦病等合并癥有關(guān)。7例新生兒中，5例新生兒有CSF和/或血培養(yǎng)陽(yáng)性，其中2例為E.coli腦膜炎，提示培養(yǎng)陽(yáng)性，特別是E.coli新生兒易出現(xiàn)腦積水、腦室管膜炎等并發(fā)癥。本研究中早發(fā)型組和晚發(fā)型組新生兒并發(fā)癥的發(fā)生并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生和起病日齡有關(guān)，與我國(guó)一項(xiàng)Meta分析[25]發(fā)現(xiàn)早發(fā)型化膿性腦膜炎存在死亡高風(fēng)險(xiǎn)不相符，考慮本組資料中出現(xiàn)并發(fā)癥的樣本少，也未納入后續(xù)的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，故研究結(jié)果有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本院新生兒化腦的病原菌仍以E.coli和GBS為主，早發(fā)型化膿性腦膜炎以E.coli為主。臨床表現(xiàn)與發(fā)病日齡有關(guān)，以發(fā)熱最常見(jiàn)，提示臨床對(duì)新生兒出現(xiàn)發(fā)熱要引起高度重視。臨床高度懷疑化膿性腦膜炎，首次腰椎穿刺術(shù)CSF常規(guī)、生化正常也不能完全排除化膿性腦膜炎，需在第1次腰椎穿刺術(shù)CSF檢查后48～72 h內(nèi)及時(shí)復(fù)查。CSF培養(yǎng)陽(yáng)性，尤其是CSF和血培養(yǎng)均陽(yáng)性者CSF改變更明顯，易出現(xiàn)并發(fā)癥。由于化膿性腦膜炎臨床表現(xiàn)不典型，在臨床工作中需高度重視，及時(shí)進(jìn)行腰椎穿刺術(shù)CSF檢查，盡量早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療。

本研究收集了三級(jí)甲等教學(xué)醫(yī)院新生兒科近8年新生兒化腦的臨床數(shù)據(jù)，排除了合并顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病等常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)合并癥對(duì)CSF結(jié)果的影響，并兼顧了臨床診斷病例，研究結(jié)果對(duì)于足月兒化膿性腦膜炎群體的臨床特征有一定的代表性。另外，數(shù)據(jù)顯示新生兒化腦病原菌仍以E.coli和GBS為主，對(duì)當(dāng)前臨床經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療有參考意義；此次研究還特別強(qiáng)調(diào)臨床表現(xiàn)的重要性以及起病后第1次CSF正常不能完全排除化膿性腦膜炎的診斷。但由于該醫(yī)院未常規(guī)行CSF病毒學(xué)檢查(如腸道病毒等)，可能導(dǎo)致一部分病毒性腦膜炎被混淆，且在遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的隨訪(fǎng)等方面還需進(jìn)一步多中心、大樣本及前瞻性研究。