郭正正，武軍龍，許 凱

2019年6月17日我國(guó)四川長(zhǎng)寧發(fā)生6.0級(jí)地震，并有多次余震，該次地震傷亡雖然較汶川地震明顯降低，但暴露于地震時(shí)可能導(dǎo)致創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder， PTSD)。PTSD是一種慢性損害性疾病，對(duì)個(gè)體心理和生理均有一定傷害，可造成家庭和社會(huì)危害。越來(lái)越多的人認(rèn)為，PTSD是一種在多元文化和社會(huì)下對(duì)暴露于創(chuàng)傷事件的普遍反應(yīng)[1]?？紤]到重大醫(yī)療以及社會(huì)和財(cái)務(wù)問(wèn)題，所有照顧PTSD或創(chuàng)傷患者的人都應(yīng)該了解PTSD的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)PTSD的回顧研究就顯得十分必要。因?yàn)镻TSD具有功能受損嚴(yán)重、流行性高、慢性和難治的特點(diǎn)，對(duì)其臨床研究一直是精神疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。本文通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)PTSD的發(fā)病率、發(fā)病相關(guān)因素、診斷方法、神經(jīng)生物學(xué)特征及現(xiàn)有治療方法進(jìn)行綜述，以期為該病的臨床診治提供新的證據(jù)。

1 發(fā)病率及發(fā)病相關(guān)因素

PTSD最早被認(rèn)可是由于參加越戰(zhàn)的美國(guó)軍人所患的“越戰(zhàn)綜合征”，在“911”事件后進(jìn)一步引起關(guān)注。而國(guó)內(nèi)引起重視則是在2008年的汶川地震后。根據(jù)不同社會(huì)文化背景以及經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平，PTSD的終身發(fā)病率不一。Karam等[2]研究認(rèn)為PTSD發(fā)病率為1.3%～12.2%，而另有研究認(rèn)為其發(fā)病率在5.0%～31.0%[3-4]。Hauffa等[5]和Reynolds等[6]認(rèn)為PTSD的患病率為2.0%～8.0%。

PTSD目前病因不明確，PTSD作為對(duì)戰(zhàn)爭(zhēng)或自然災(zāi)害反應(yīng)的經(jīng)典概念最近已經(jīng)擴(kuò)展到包括對(duì)各種創(chuàng)傷條件的反應(yīng)，故其發(fā)病的相關(guān)因素有很多。這些因素可能是自然災(zāi)害、交通事故、刑事暴力、虐待和戰(zhàn)爭(zhēng)等，此類(lèi)創(chuàng)傷可以是直接經(jīng)歷，也可以是間接經(jīng)歷，如親眼看見(jiàn)發(fā)生在他人身上的創(chuàng)傷事件[7-8]。此外，心肌梗死、腦血管意外、精神病史、死亡威脅、強(qiáng)奸、移民生活經(jīng)歷、家庭暴力、職業(yè)事故、自發(fā)或強(qiáng)制墮胎、經(jīng)濟(jì)狀況及社會(huì)支持差等亦可導(dǎo)致PTSD的發(fā)生。有研究認(rèn)為PTSD的發(fā)生與遺傳易感性有一定關(guān)系[9],而癌癥亦可導(dǎo)致PTSD并且其特征可能與自然災(zāi)害等造成的PTSD特征不同[10]。不同創(chuàng)傷事件類(lèi)型及性別賦予PTSD風(fēng)險(xiǎn)有一定差異。經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷事件的女性比男性PTSD發(fā)病率高[11]，可能是由于男性與女性對(duì)創(chuàng)傷的認(rèn)知和情感反應(yīng)以及痛苦表現(xiàn)傾向不同。參加過(guò)戰(zhàn)爭(zhēng)的軍人[12]及入住過(guò)重癥監(jiān)護(hù)病房的患者[13]等PTSD發(fā)病率相對(duì)來(lái)說(shuō)明顯增高。另外，強(qiáng)奸、身體虐待和綁架等直接人際關(guān)系受害的患者具有最高的PTSD條件風(fēng)險(xiǎn)，而其他創(chuàng)傷事件類(lèi)別如車(chē)禍或自然災(zāi)害的PTSD患病風(fēng)險(xiǎn)較低[14-16]。PTSD癥狀嚴(yán)重程度和創(chuàng)傷經(jīng)歷頻率之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系：一個(gè)人經(jīng)歷的創(chuàng)傷事件越多，其PTSD癥狀強(qiáng)度就越大。

2 神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

雖然目前臨床對(duì)PTSD神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的闡述尚無(wú)定論，但仍有很多相關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制被明確。異常的下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)，特別是在皮質(zhì)醇和糖皮質(zhì)激素受體改變方面，已被假定為PTSD的病因?qū)W和病理生理學(xué)中的可靠因素[17]。在創(chuàng)傷性暴露后，下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)途徑被激活并導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺異常釋放。通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫抑制、代謝增強(qiáng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸的負(fù)反饋具有下游作用，從而將神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)與免疫紊亂和炎癥反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)。在地塞米松抑制試驗(yàn)中，研究皮質(zhì)醇水平和患有PTSD個(gè)體的社會(huì)壓力試驗(yàn)表明，壓力試驗(yàn)對(duì)合成糖皮質(zhì)激素或社會(huì)心理應(yīng)激反應(yīng)的皮質(zhì)醇具有相當(dāng)一致的強(qiáng)烈抑制作用[18-19]。

PTSD中觀察到的認(rèn)知和情緒變化是由于邊緣系統(tǒng)的形態(tài)和功能變化，包括前額葉皮層、海馬和杏仁核等區(qū)域[20]。有研究認(rèn)為青少年P(guān)TSD患者的海馬、左側(cè)杏仁核和前扣帶回喙部皮質(zhì)體積減小[21]。腫瘤壞死因子α(TNF-α)也可能是PTSD的潛在生物標(biāo)志物，并可作為PTSD的潛在治療靶點(diǎn)[22],Hussein等[23]的研究也證明了這一點(diǎn)。Henry等[24]認(rèn)為內(nèi)源性阿片類(lèi)藥物系統(tǒng)直接參與PTSD和其他應(yīng)激性精神疾病的神經(jīng)生物學(xué)改變。此外，創(chuàng)傷所導(dǎo)致的中央和外周組織中DNA甲基化模式的變化可能與PTSD的發(fā)生有關(guān)[9]。

Hu等[25]的課題組對(duì)機(jī)動(dòng)車(chē)事故受害者在48 h內(nèi)進(jìn)行了磁共振成像結(jié)構(gòu)研究，比較PTSD組和創(chuàng)傷對(duì)照組的腦皮質(zhì)厚度、皮質(zhì)面積和皮質(zhì)體積變化情況，并隨訪6個(gè)月，結(jié)果顯示車(chē)禍?zhǔn)芎φ叩淖髰u葉和左上側(cè)前扣帶回喙部皮層表面積縮小可以作為PTSD高危人群的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，而這是左島葉及左側(cè)前扣帶回喙部皮層表面積縮小可作為高危PTSD患者的潛在生物學(xué)標(biāo)志物的首次報(bào)道。

Li等[26]的科研團(tuán)隊(duì)研究了地震幸存成人中胃泌素受體和食欲素受體基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)與PTSD癥狀的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)促食欲激素系統(tǒng)對(duì)人類(lèi)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，拓展了人們對(duì)生理激素功能的認(rèn)識(shí)，并進(jìn)一步提示SNP參與了PTSD的發(fā)生。該項(xiàng)研究為臨床醫(yī)務(wù)人員進(jìn)一步開(kāi)發(fā)針對(duì)促食欲激素系統(tǒng)的藥物或療法提供了方向，豐富了PTSD的干預(yù)手段。

3 診斷措施

PTSD臨床表現(xiàn)多樣，創(chuàng)傷可引起一系列精神病理學(xué)改變，如抑郁和焦慮等，并且患者經(jīng)常不愿意談?wù)摪l(fā)生過(guò)的創(chuàng)傷事件,故臨床診斷極為困難。在診斷過(guò)程中，首要的一點(diǎn)是患者經(jīng)歷了危及生命的異乎尋常的創(chuàng)傷事件史。PTSD的診斷需要有暴露于創(chuàng)傷或壓力事件史。PTSD的特點(diǎn)是創(chuàng)傷事件發(fā)生后1個(gè)月以上且必須存在一系列癥狀。這些癥狀包括入侵(例如閃回、噩夢(mèng))、回避(例如避免思想和提醒事件情況)、認(rèn)知和情緒負(fù)面改變(例如抑郁癥狀及適應(yīng)不良想法)，以及喚醒和反應(yīng)性改變(例如過(guò)度警覺(jué)、煩躁、睡眠障礙)導(dǎo)致臨床上顯著痛苦和(或)功能障礙。而情緒和認(rèn)知中的負(fù)面干擾(分離性遺忘、消極情緒和快感缺失)也被認(rèn)為是核心癥狀[27]。PTSD檢查表[針對(duì)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM-5)]被廣泛接受為PTSD癥狀的有效自我報(bào)告指標(biāo)。

在最新出版的第11版國(guó)際疾病分類(lèi)(ICD-11)中，PTSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括6種癥狀，分為3大類(lèi)：再次體驗(yàn)、避免創(chuàng)傷性記憶，以及表達(dá)持續(xù)威脅感過(guò)度的警惕性或夸張的警覺(jué)性。最近有研究將DSM-5標(biāo)準(zhǔn)與3組創(chuàng)傷受害者中提出的ICD-11標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)對(duì)于具有3因子ICD-11模型(再次體驗(yàn)、避免和威脅)的大學(xué)生而言，PTSD的頻率低于DSM-5的7因子雜交模型，7因子雜交模型包括重新體驗(yàn)、回避、負(fù)面影響、快感、外在行為、焦慮和煩躁不安[28]，確定癥狀學(xué)實(shí)際上是否與PTSD相對(duì)應(yīng)的重要方面與根據(jù)所使用診斷系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量有關(guān)。理想情況下，所選擇的模型既不應(yīng)該非常復(fù)雜，也不會(huì)使其難以識(shí)別PTSD患者，但現(xiàn)實(shí)并非如此。因此，診斷系統(tǒng)的使用將影響識(shí)別PTSD患者的精確度。

4 治療方法

PTSD目前并無(wú)特效治療方法，現(xiàn)有治療方法主要包括心理治療、藥物治療以及創(chuàng)新療法等。

4.1心理治療 PTSD治療指南指出，心理治療是PTSD最有效的治療方法[29]。心理治療包括認(rèn)知行為療法(CBT)、認(rèn)知加工療法、認(rèn)知療法、認(rèn)知重組、應(yīng)對(duì)技能治療(包括壓力接種療法)、暴露療法、眼球運(yùn)動(dòng)脫敏和再處理、催眠和催眠療法以及簡(jiǎn)短折衷心理療法等。

心理治療中以創(chuàng)傷為重點(diǎn)的CBT是PTSD最佳心理干預(yù)措施[30-31]。CBT的目標(biāo)是確認(rèn)和改變扭曲思維及問(wèn)題行為。如一個(gè)人一直“認(rèn)為”自己表現(xiàn)得不夠好，覺(jué)得自己父母和朋友都不喜歡他，故做什么事都沒(méi)有信心，可以運(yùn)用CBT幫助他重新構(gòu)建認(rèn)知，重塑信心，更改認(rèn)為自己“不好”的認(rèn)知，從而達(dá)到治療目的。CBT具體的認(rèn)知行為治療方案包括暴露治療和行為治療，并且常會(huì)和其他治療方法一起應(yīng)用如教育和應(yīng)對(duì)技巧訓(xùn)練等。CBT中患者被教導(dǎo)去質(zhì)疑錯(cuò)誤建設(shè)和自我陳述，并修正適應(yīng)不良想法和過(guò)分化信念。Swan等[32]發(fā)現(xiàn)CBT在減少PTSD癥狀方面更有效,且那些患有更嚴(yán)重PTSD癥狀的人將從CBT中獲益最多。

Kline等[33]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析表明PTSD暴露療法有更好效果。該研究評(píng)估了32項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中PTSD現(xiàn)場(chǎng)心理治療的長(zhǎng)期影響，包括2935例長(zhǎng)期隨訪至少6個(gè)月的患者。

其他心理治療如正念減壓療法、人際治療及接納承諾療法等對(duì)某些類(lèi)型PTSD患者有效[34-35]，但仍需更多臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

雖然現(xiàn)臨床上可供選擇的藥物有很多種，但目前PTSD的一線藥物治療主要有2種，為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑——帕羅西汀和舍曲林，它們是美國(guó)食品和藥物管理局唯一批準(zhǔn)的用于治療PTSD的藥物。如果藥物治療對(duì)PTSD患者有效，應(yīng)堅(jiān)持口服藥物至少6個(gè)月以上，并根據(jù)后續(xù)效果調(diào)整。關(guān)于哌唑嗪治療PTSD效果的臨床試驗(yàn)并不一致。2016年一項(xiàng)meta分析納入多達(dá)6項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)共250例PTSD受試者(主要是退伍軍人或現(xiàn)役軍人)對(duì)哌唑嗪治療PTSD的效果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示哌唑嗪在減輕總體PTSD癥狀、減少夢(mèng)魘和改善睡眠質(zhì)量方面有中等至較大程度的作用[36]。Simon和Rousseau[37]對(duì)12項(xiàng)研究的綜述亦證明了哌唑嗪可用于PTSD的治療。而Raskind等[38]發(fā)表的一篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了304例PTSD的退伍軍人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在減少憂傷夢(mèng)境或改善睡眠質(zhì)量方面，哌唑嗪與安慰劑比較未見(jiàn)明顯差異。因此，關(guān)于哌唑嗪對(duì)PTSD的治療效果仍需更進(jìn)一步的研究證實(shí)。在臨床上通常將哌唑嗪作為其他藥物治療PTSD的輔助用藥。

2017年Nature上報(bào)道相關(guān)學(xué)者正在將致幻劑3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)對(duì)107例PTSD進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示MDMA對(duì)大多數(shù)PTSD患者有效[39]。該研究初步證實(shí)了MDMA能降低恐懼反應(yīng)，并能觸發(fā)血清素和其他神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而產(chǎn)生幸福感。因此，這種藥物有望作為有效藥物用于PTSD治療。

至于心理學(xué)與藥理學(xué)治療或心理治療和藥物治療與其他治療相結(jié)合的療效對(duì)比，目前尚無(wú)任何證據(jù)足以得出任何確切結(jié)論。

4.3其他療法 盡管多數(shù)PTSD患者經(jīng)心理和(或)藥物治療可痊愈，但仍有一小部分的PTSD患者被認(rèn)為是常規(guī)治療難以治愈的，故需要其他一些療法來(lái)治療PTSD。

4.3.1虛擬現(xiàn)實(shí)暴露治療(VRE)：虛擬現(xiàn)實(shí)(VR)是Jaron Lamier在1986年首次提出的術(shù)語(yǔ);在PTSD治療的背景下，VRE可能是一個(gè)有趣的替代方案，VRE允許臨床醫(yī)生以可控和定制的方式讓患者參與多感官虛擬環(huán)境，即專(zhuān)門(mén)針對(duì)他們可怕的刺激;此外，與體內(nèi)曝光不同，VRE允許用戶在視覺(jué)上重新體驗(yàn)整個(gè)創(chuàng)傷事件[40-41]。 Goncalves等[42]在2012年發(fā)表了第1篇VRE對(duì)PTSD治療效果的系統(tǒng)綜述，認(rèn)為其對(duì)PTSD治療有效。Maples Keller等[43]的研究亦證實(shí)VRE可有效改善不同PTSD患者個(gè)體癥狀。因VRE具有真實(shí)性、實(shí)用性、獨(dú)特性和隱私性的優(yōu)勢(shì)，故隨著全球正進(jìn)入5 G時(shí)代，VR設(shè)備價(jià)格及應(yīng)用成本的降低，PTSD治療中VR的使用可能會(huì)在未來(lái)增加，從而為患者提供高質(zhì)量的治療選擇以及良好控制的精神病學(xué)和試驗(yàn)研究機(jī)會(huì)，相信VRE在未來(lái)會(huì)有更大作為。

4.3.2深度腦刺激(DBS)治療：Reznikov和Hamani[44]結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)、臨床前數(shù)據(jù)以及初步臨床數(shù)據(jù)表明，使用DBS治療PTSD可能是實(shí)用的，但該領(lǐng)域需要進(jìn)一步研究。

4.3.3經(jīng)顱磁刺激治療：經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性腦刺激程序，可通過(guò)向?qū)Ｓ媚X區(qū)施加磁脈沖來(lái)改變神經(jīng)元活動(dòng)。Clark等[45]研究證實(shí)經(jīng)顱磁刺激對(duì)PTSD治療有效，初步研究表明它對(duì)經(jīng)右側(cè)前額葉皮質(zhì)功能恢復(fù)有著積極的作用。

4.3.4年輕化成年杏仁核：Yang等[46]進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，將年輕的抑制性神經(jīng)元移植到成年宿主杏仁核，從而年輕化成年宿主杏仁核，這樣使得原本已經(jīng)獲得恐懼記憶的小鼠更容易經(jīng)過(guò)恐懼消除訓(xùn)練而抑制恐懼記憶喚醒。該項(xiàng)研究不僅對(duì)于深入理解杏仁核恐懼記憶環(huán)路有重要意義，同時(shí)為PTSD的治療提供了全新策略和思路。但該研究現(xiàn)還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,還需要更多更進(jìn)一步研究去證實(shí)。

4.3.5太極：Niles等[47]讓17例存在PTSD癥狀的退伍軍人進(jìn)行太極練習(xí)，結(jié)果顯示太極練習(xí)有助于PTSD癥狀的改善。但由于樣本量較小，未來(lái)仍需進(jìn)一步增大樣本量進(jìn)行研究。

5 預(yù)防措施

對(duì)于PTSD目前并未有確切的預(yù)防措施。一項(xiàng)研究表明，在創(chuàng)傷性事件發(fā)生后24 h內(nèi)充足的睡眠有助于改善人們處理記憶的能力并使PTSD的癥狀最小化，從而可能有助于PTSD的預(yù)防[48]。另一項(xiàng)由Iyadurai等[49]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)玩一些高視覺(jué)空間干預(yù)需求的游戲如俄羅斯方塊，可防止創(chuàng)傷后侵入性記憶的發(fā)生，從而減少PTSD癥狀的出現(xiàn)。研究人員推測(cè)，這可能和玩此類(lèi)游戲時(shí)需要參與者集中注意力從而破壞創(chuàng)傷性事件長(zhǎng)期記憶的形成有關(guān)，而且參與者發(fā)現(xiàn)這種干預(yù)措施很簡(jiǎn)單且有效，并可在最大程度上減輕他們的痛苦。因此，這可能是一種有希望的低強(qiáng)度精神干預(yù)從而有助于PTSD的預(yù)防。

綜上所述，PTSD可由各種不同創(chuàng)傷事件導(dǎo)致，臨床癥狀復(fù)雜多樣，具有十分復(fù)雜的心理及生理基礎(chǔ)，且易合并其他精神疾病從而導(dǎo)致診斷困難。PTSD的發(fā)展與多種因素有關(guān)，是一種慢性損害性疾病，對(duì)個(gè)體心理和生理都有害，故應(yīng)早期診斷及治療，未來(lái)需要超越基于診斷的篩查，并開(kāi)發(fā)出更進(jìn)一步的準(zhǔn)確診斷方法，以預(yù)測(cè)在創(chuàng)傷事件后PTSD的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)。盡管進(jìn)行了數(shù)十年的深入研究，PTSD的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制正在被揭示，但仍需更進(jìn)一步的證據(jù)。雖然目前心理和藥物治療對(duì)大多數(shù)PTSD患者有效，且預(yù)防和治療PTSD的更好或替代方法正在進(jìn)行中，但個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng)差異很大，治療方法的無(wú)應(yīng)答率較高，為PTSD患者尋找有效的治療方法仍十分具有挑戰(zhàn)性，因此有必要開(kāi)發(fā)全身治療以及癥狀特異性治療方法。希望PTSD的有效預(yù)防、早期診斷及治愈方法早日問(wèn)世，從而減少并緩解其給患者及其家屬以及社會(huì)帶來(lái)的不良損害。