劉 慧，郁 磊，張?jiān)r鳳，代擁軍

胃潰瘍?yōu)橄到y(tǒng)常見疾病，以上腹部疼痛為主要臨床表現(xiàn)。幽門螺旋桿菌(Hp)感染是引起胃潰瘍最常見原因，且可加重潰瘍癥狀[1]。近年隨著我國(guó)人民生活結(jié)構(gòu)和飲食習(xí)慣不斷變化，Hp陽性胃潰瘍發(fā)病率逐年升高，影響患者身體健康和生活質(zhì)量[2]。相關(guān)研究指出，多種細(xì)胞介質(zhì)能夠參與胃潰瘍的形成和發(fā)展，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)及Smad 3在胃潰瘍患者病變黏膜中高度表達(dá)[3]。胃腸激素改變?yōu)槲笣儼l(fā)生的另一主要誘因，測(cè)定其水平有利于評(píng)估胃潰瘍患者病情及臨床療效[4]。胃潰瘍?nèi)粑吹玫郊皶r(shí)治療，可引發(fā)胃穿孔和胃出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者身體健康。2016年多倫多共識(shí)提出，鉍劑四聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑和2種抗生素)為Hp陽性胃潰瘍一線治療方案[5]。最新研究顯示，與傳統(tǒng)鉍劑通過膠樣物質(zhì)在胃黏膜表面形成一層保護(hù)膜的作用機(jī)制比較，替普瑞酮可直接促進(jìn)胃黏膜分泌黏液，增強(qiáng)黏膜再生修復(fù)功能，促進(jìn)潰瘍愈合，同時(shí)其強(qiáng)大的抗炎、抗氧化作用可減輕外環(huán)境對(duì)胃黏膜損傷，進(jìn)一步提高胃黏膜自我修復(fù)作用[6]。為此，本研究對(duì)鉍劑四聯(lián)療法進(jìn)行改良，用替普瑞酮取代鉍劑，觀察替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp陽性胃潰瘍臨床效果及對(duì)胃黏膜形態(tài)、TGF-β、Smad 3、胃腸激素影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象及分組 選取2017年9月—2019年2月新汶礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的118例Hp陽性胃潰瘍作為研究對(duì)象，其中男67例(56.78%)，女51例(43.22%)；年齡28～60(44.17±4.28)歲；病程0.5～3.0(2.06±0.21)年；潰瘍直徑2～17(5.24±2.13)mm；病灶部位：胃小彎68例(57.63%)，胃竇38例(32.20%)，胃體12例(10.17%)。根據(jù)治療方法不同將118例Hp陽性胃潰瘍分為觀察組(63例)和對(duì)照組(55例)兩組。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合胃潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，具有典型周期性上腹痛癥狀，并經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)診斷，且14碳尿素呼氣試驗(yàn)確定Hp陽性；②年齡28～60歲，性別不限；③無胃穿孔及胃出血等并發(fā)癥；④單發(fā)病灶；⑤無本研究用藥禁忌證；⑥治療期間未服用其他影響本研究結(jié)果的藥物和食物；⑦臨床資料完整；⑧患者和(或)其家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝和腎功能嚴(yán)重異常者；②近期接受糖皮質(zhì)激素及非甾體類抗炎藥治療者；③妊娠及哺乳期者；④伴其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病及近期有胃十二指腸手術(shù)史者；⑤復(fù)發(fā)性潰瘍或惡變潰瘍者；⑥對(duì)本研究藥物過敏者；⑦治療期間因應(yīng)激性事件等影響治療者；⑧臨床資料欠缺者。

表1 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組一般資料比較

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療

1.3治療方法 對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法，具體藥物用法及用量：阿莫西林(廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021518，每粒0.25 g)每次2粒，每日3次；奧美拉唑(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950086，每粒20 mg)每次1粒，每日2次；克拉霉素(浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058305，每片0.25 g)每次2片，每日2次；果膠泌(安徽歐普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字20141224，每粒50 mg)每次3粒，每日3次。觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法，質(zhì)子泵抑制劑和抗生素治療同對(duì)照組，果膠泌改為替普瑞酮(吉林德濟(jì)藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字20150108，每粒50 mg)每次1粒，每日3次。兩組療程均為4周。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療4周后臨床效果、Hp轉(zhuǎn)陰率，治療前及治療4周后胃黏膜指標(biāo)、血清胃腸激素，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1臨床治療效果評(píng)價(jià)[8]：①顯效：臨床癥狀全部消失，胃鏡檢查示潰瘍及周邊均無炎癥反應(yīng)，胃鏡下分期為S1～S2期；②有效：臨床癥狀有所減輕，胃鏡檢查示潰瘍面積顯著縮小，伴黏膜充血，胃鏡下分期為H1～H2期；③無效：臨床癥狀無改善，胃鏡檢查示潰瘍面積縮小<50%，胃鏡下分期為A1～A2期或H1～H2期?？傆行?顯效+有效。

1.4.2Hp轉(zhuǎn)陰率：治療4周后，兩組均行14碳尿素呼氣試驗(yàn)測(cè)定Hp轉(zhuǎn)陰率。

1.4.3胃黏膜指標(biāo)：治療前及治療4周后在CV-260型胃鏡(日本奧林巴斯公司生產(chǎn))下采集胃潰瘍周圍黏膜組織，常規(guī)4%甲醛固定、石蠟包膜并切片、染色，將組織淺小、不侵及黏膜肌層者剔除。①炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度：炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度依據(jù)悉尼慢性胃炎分類標(biāo)準(zhǔn)直觀模擬評(píng)分法[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為重、中、輕及正常4個(gè)等級(jí)，分別計(jì)作3、2、1、0分。②黏膜厚度：黏膜厚度減少2/3或超過2/3計(jì)為3分，黏膜厚度減少1/2～2/3計(jì)為2分，黏膜厚度減少但未超過1/2計(jì)為1分，黏膜厚度接近正常計(jì)作0分[9]。③腺體密度：腺體密度依據(jù)悉尼慢性胃炎分類標(biāo)準(zhǔn)直觀模擬評(píng)分法[10]進(jìn)行評(píng)定，分作重、中、輕及正常4個(gè)等級(jí)，分別計(jì)作3、2、1、0分。④黏膜形態(tài)：黏膜腺體明顯擴(kuò)張，管腔形態(tài)不規(guī)則，大小不均計(jì)為3分；黏膜腺體形態(tài)在1～3分計(jì)為2分；黏膜腺體呈不均勻排列，部分腺體形態(tài)不規(guī)則，輕度擴(kuò)張計(jì)為1分；黏膜腺體排列均勻，形態(tài)正常計(jì)為0分[11]。⑤TGF-β和Smad 3表達(dá)：采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)TGF-β和Smad 3表達(dá)情況，以細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜被染成棕黃色為陽性細(xì)胞，根據(jù)切片中細(xì)胞著色深淺進(jìn)行評(píng)分：細(xì)胞無著色為陰性，淺黃色為弱陽性，棕黃色為陽性，棕褐色為強(qiáng)陽性[12]。

1.4.4血清胃腸激素檢測(cè)：兩組均于治療前及治療4周后抽取空腹肘靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，取上清液，采用放射免疫法檢測(cè)血清胃動(dòng)素(MTL)、膽囊收縮素(CCK)和胃泌素(GAS)水平，試劑盒購自上海研晶生物科技有限公司，嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1臨床治療效果比較 治療4周后，觀察組總有效率90.48%高于對(duì)照組總有效率72.73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.323，P=0.012)，見表2。

2.2Hp轉(zhuǎn)陰率比較 治療4周后，觀察組Hp轉(zhuǎn)陰率90.48%(57/63)高于對(duì)照組Hp轉(zhuǎn)陰率76.36%(42/55)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.329，P=0.037)。

表2 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組治療4周后臨床效果比較[例(%)]

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療；aP<0.05

2.3胃黏膜形態(tài)學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態(tài)評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，兩組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態(tài)評(píng)分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=11.238、P<0.001，t=7.452、P<0.001，t=6.429、P<0.001，t=9.732、P<0.001；對(duì)照組：t=9.226、P<0.001，t=6.027、P<0.001，t=3.282、P=0.031，t=5.297、P=0.017)。治療4周后，觀察組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態(tài)評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組治療前后胃黏膜形態(tài)學(xué)指標(biāo)比較分)

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，aP<0.05或bP<0.01

2.4胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)情況比較 治療前，兩組胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)陽性率兩組均較治療前下降，且觀察組較對(duì)照組下降程度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表4和表5。

表4 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組治療前后胃黏膜轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β表達(dá)情況比較[例(%)]

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療

表5 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組治療前后胃黏膜Smad 3表達(dá)情況比較[例(%)]

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療

2.5血清胃腸激素水平比較 治療前，兩組血清MTL、CCK及GAS水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，兩組血清MTL水平均較治療前升高，血清CCK及GAS水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=7.083、P<0.001，t=3.143、P=0.028，t=6.497、P<0.001；對(duì)照組：t=2.915、P=0.034，t=2.624、P=0.041，t=3.017、P=0.033)。治療4周后，觀察組血清MTL水平高于對(duì)照組，血清CCK、GAS水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組治療前后血清胃腸激素水平比較

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，aP<0.05，bP<0.01

2.6不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

胃潰瘍作為一種臨床常見病及多發(fā)病，發(fā)病與Hp感染、飲食、藥物及遺傳等因素相關(guān)[13]。近年胃潰瘍發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。Hp是引起胃潰瘍的最常見原因，且可加重潰瘍癥狀，是一種微需氧的革蘭陰性菌，主要存在于胃部及十二指腸，可促進(jìn)胃酸及胃蛋白酶損傷胃黏膜，導(dǎo)致炎癥發(fā)生，造成胃黏膜糜爛，而胃竇部G細(xì)胞受到炎癥刺激后，不斷產(chǎn)生多種激素作用于壁細(xì)胞產(chǎn)生胃酸，促進(jìn)潰瘍形成[14]。

Hp陽性胃潰瘍患者若未得到及時(shí)治療，可引發(fā)胃穿孔及胃出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。Hp陽性胃潰瘍患者既往常采用鉍劑四聯(lián)療法治療，有一定成效。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)鉍劑來說替普瑞酮具有更強(qiáng)大胃黏膜保護(hù)作用[15]。替普瑞酮為萜烯類藥物，組織修復(fù)能力與抗?jié)兡芰^強(qiáng)，能夠加速胃黏膜內(nèi)高分子糖蛋白與再生防御因子的分泌與合成，促進(jìn)前列腺素合成，增強(qiáng)胃黏膜組織修復(fù)及防御功能[16]；同時(shí)替普瑞酮還可改善細(xì)胞再生能力，對(duì)胃黏膜局部出血和損傷具有緩解作用，可起到良好抗?jié)冃Ч鸞17]。李學(xué)成[18]研究顯示，采用替普瑞酮輔助治療Hp陽性胃潰瘍可有效減輕胃黏膜損傷，促進(jìn)胃潰瘍愈合。沈文恒和賓文凱[19]研究顯示，替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素治療Hp相關(guān)性胃潰瘍主要癥狀消失快，潰瘍愈合快，可提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)較輕。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法的觀察組總有效率90.48%高于采用鉍劑四聯(lián)療法治療的對(duì)照組總有效率72.73%；兩組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態(tài)評(píng)分均較治療前下降；觀察組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態(tài)評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替普瑞酮改良四聯(lián)療法較鉍劑四聯(lián)療法治療Hp陽性胃潰瘍可增強(qiáng)臨床效果，緩解臨床癥狀，促進(jìn)胃黏膜形態(tài)恢復(fù)。

Hp感染不僅影響胃潰瘍發(fā)生和發(fā)展，還影響患者預(yù)后。替普瑞酮可促進(jìn)一氧化氮及糖蛋白合成，抑制脂質(zhì)氧化反應(yīng)，增強(qiáng)胃黏膜清除氧自由基能力，且具有強(qiáng)大的抗炎和抗氧化作用，可加強(qiáng)Hp的清除效果[20]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，觀察組Hp轉(zhuǎn)陰率90.48%高于對(duì)照組Hp轉(zhuǎn)陰率76.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp陽性胃潰瘍可增強(qiáng)Hp清除作用，提高Hp轉(zhuǎn)陰率，與胡伏蓮等[21]研究結(jié)果相符。

TGF-β為組織纖維化的重要因子，可于肝和腎等纖維化疾病中高度表達(dá)，能夠刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為激活的肌成纖維細(xì)胞，從而轉(zhuǎn)化為平滑肌細(xì)胞[22]。相關(guān)研究顯示，TGF-β對(duì)胃潰瘍的發(fā)生具有一定促進(jìn)作用，會(huì)隨人體胃內(nèi)pH值升高而升高，是胃潰瘍的一項(xiàng)重要標(biāo)志物[23]。Smad 3可直接反映胃腺體萎縮情況，是判斷胃潰瘍形成的重要標(biāo)志物之一，且可參與并促進(jìn)TGF-β成纖維細(xì)胞因子作用，促使胃部?jī)?nèi)間質(zhì)纖維化生成，和胃潰瘍病情存在直接關(guān)系[24]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4周后，胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)陽性率兩組均較治療前下降，且觀察組較對(duì)照組下降程度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)與胃潰瘍患者病情呈正相關(guān)，胃潰瘍患者病情緩解后其表達(dá)下降，間接肯定替普瑞酮改良四聯(lián)療法的治療效果。同時(shí)，胃潰瘍患者胃腸激素多有不同程度異常，MTL、CCK和GAS為典型胃腸激素，能夠誘導(dǎo)胃蛋白酶、胃液分泌，調(diào)控胃腸運(yùn)動(dòng)，其異常表達(dá)會(huì)引起胃酸分泌增多，導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷進(jìn)而形成潰瘍[25]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清MTL、CCK及GAS水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4周后，兩組血清MTL水平均較治療前升高，血清CCK及GAS水平均較治療前下降；觀察組血清MTL水平高于對(duì)照組，血清CCK、GAS水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替普瑞酮改良四聯(lián)療法較鉍劑四聯(lián)療法治療Hp陽性胃潰瘍，更能夠調(diào)節(jié)胃腸激素表達(dá)，從而緩解其對(duì)胃部病灶的刺激，減緩病情。另外，本研究結(jié)果還顯示，治療期間，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。說明替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp陽性胃潰瘍安全性良好。但由于本研究納入病例數(shù)較少，研究開展時(shí)間較短，結(jié)果可能存在一定偏差，有待更多大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

總之，替普瑞酮改良四聯(lián)療法較鉍劑四聯(lián)療法治療Hp陽性胃潰瘍效果好，可提高Hp轉(zhuǎn)陰率，促進(jìn)胃黏膜形態(tài)恢復(fù)，抑制TGF-β與Smad 3表達(dá)，并可調(diào)節(jié)胃腸激素水平，且安全性良好。