劉 丹,關(guān)月月,張淑曼,王 然
(沈陽(yáng)化工大學(xué) 制藥與生物工程學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110142)
人流感病毒分為甲、乙、丙三型,是流行性感冒的病原體.其中甲型流感病毒抗原性易發(fā)生變異,多次引起世界性大流行.M2離子通道抑制劑金剛烷胺僅對(duì)A型流感有效,對(duì)B型、C型流感無(wú)效,并且易于產(chǎn)生耐藥性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)等副作用[1-2].近年來(lái),國(guó)內(nèi)外一些科研小組合成了大量金剛烷胺的類似物,并評(píng)價(jià)了這些化合物抗流感病毒的活性.有些化合物顯示了較好的活性[3],如酰肼骨架的化合物具有抗病毒、抗腫瘤、抗瘧疾、殺蟲、殺菌等廣泛的生物活性[4].
本課題組將金剛烷甲酸甲酯和水合肼反應(yīng),生成金剛烷甲酰肼,再與連有不同雜環(huán)基的酰氯反應(yīng),分子中引入雜環(huán)結(jié)構(gòu),得到結(jié)構(gòu)新穎的化合物,希望獲得抗流感病毒更強(qiáng)、毒副作用更小的抗流感病毒藥物.合成路線如下:
ZF-1型三用紫外分析儀,上海顧村電光儀器廠;X-4型熔點(diǎn)儀,北京泰克儀器有限公司;Thermo-Finnigan LCQ 質(zhì)譜儀,美國(guó)Thermo Fisher Scientific公司.
金剛烷甲酸,東北制藥集團(tuán)股份有限公司;甲醇、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %的水合肼,AR,萊博化工有限公司;濃硫酸,AR,沈陽(yáng)新化試劑廠;碳酸氫鈉,AR,天津大茂化學(xué)試劑廠;草酰氯、呋喃甲酸,AR,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;四氮唑乙酸,AR,昊?;瘜W(xué)科技有限公司;吡啶甲酸,AR,上?;瘜W(xué)試劑供應(yīng)商.
1.2.1 金剛烷甲酰肼(2)的合成
將1.041 8 g(5.78 mmol)金剛烷甲酸用14 mL甲醇溶解,再加入8 mL苯,然后向反應(yīng)液中緩慢滴入6~9滴濃硫酸,由室溫緩慢升溫到回流溫度,反應(yīng)5 h.反應(yīng)結(jié)束,冷卻至室溫,加入蒸餾水稀釋反應(yīng)液,用飽和NaHCO3溶液調(diào)pH至中性,抽濾,濾餅干燥得0.732 5 g金剛烷甲酸甲酯(化合物1)白色晶體,收率84.69 %,m.p.38~39 ℃,ESI-MS(m/z):195.4(M+H)+.將2.477 8 g(12.75 mmol)化合物1用15 mL無(wú)水乙醇溶解,向反應(yīng)液中緩慢滴加1.036 8 g水合肼.在回流溫度下反應(yīng)約22 h后結(jié)束.攪拌下加水,產(chǎn)生白色沉淀,抽濾,濾餅干燥得1.342 9 g金剛烷甲酰肼(化合物2)白色晶體,收率52.43 %,m.p.154~157 ℃.ESI-MS(m/z):195.4(M+H)+.
1.2.2 N-(四氮唑乙?;?金剛烷甲酰肼(3a)的合成
將0.122 0 g(1.56 mmol)四氮唑乙酸、15 mLTHF加入裝有干燥管的單口瓶中.攪拌,滴加草酰氯1.0 mL,反應(yīng)約5 h,減壓蒸除溶劑和過量的草酰氯,得到黃色固體,即四氮唑乙酰氯.將0.178 9 g(0.92 mmol)化合物 2和0.453 5 g(1.49 mmol)四氮唑乙酰氯溶于THF中,磁力攪拌,回流反應(yīng)4 h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程.反應(yīng)結(jié)束后蒸除THF,剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化,洗脫劑為V(氯仿)/V(甲醇)=15/1,得到0.049 7 g白色固體3a,收率19.56 %,ESI-MS(m/z):305.8[M+H]+,m.p.160~162 ℃.
1.2.3 N-呋喃甲?;饎偼榧柞k?3b)的合成
將0.154 6 g呋喃甲酸(1.38 mmol)溶于15 mL THF中,緩慢滴加草酰氯1.0 mL,得呋喃甲酰氯.將0.150 3 g(0.77 mmol)化合物2和0.141 0 g(1.08 mmol)呋喃甲酰氯溶于THF中,回流反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束后,蒸出溶劑,剩余物硅膠柱色譜純化,洗脫劑為V(氯仿)/V(甲醇)=30/1,得0.038 5 g白色固體3b,收率18.76 %,ESI-MS(m/z):289.0[M+H]+,m.p.151~153 ℃.
1.2.4 N-煙酰基金剛烷甲酰肼(3c)的合成
將0.164 0 g(1.33 mmol)煙酸、10 mL甲苯、2滴DMF加到250 mL三頸瓶中.在室溫下緩慢滴加5 mL氯化亞砜并攪拌,回流溫度反應(yīng)約5 h后,旋蒸除去氯化亞砜,得到油狀物(煙酰氯).將0.172 2 g(0.89 mmol)化合物2、0.138 6 g(0.98 mmol)煙酰氯溶于THF中,回流反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束后粗品經(jīng)硅膠柱色譜純化,洗脫劑為V(氯仿)/V(甲醇)=20/1,得0.052 1 g白色固體3c,收率17.39 %,ESI-MS(m/z):299.9[M+H]+,m.p.189~191 ℃.
金剛烷甲酰肼(化合物2)的合成以金剛烷甲酸甲酯和水合肼為原料,而合成金剛烷甲酸甲酯的反應(yīng)屬于酯化反應(yīng),該反應(yīng)是可逆的平衡反應(yīng).實(shí)驗(yàn)考察了反應(yīng)溶劑、催化劑用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)酯化反應(yīng)的影響,影響因素及產(chǎn)率見表1.由表 1 可知:(1)反應(yīng)中加入帶水劑(苯),酯的產(chǎn)率增加;(2)隨著反應(yīng)溫度升高,反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng),酯的產(chǎn)率增加,而催化劑的用量則對(duì)產(chǎn)率的影響不是很大.
表1 金剛烷甲酸甲酯產(chǎn)率的影響因素
制備酰氯常用的氯化劑有二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯等.二氯亞砜應(yīng)用廣泛,適合不同結(jié)構(gòu)的羧酸,反應(yīng)產(chǎn)物除酰氯外其它均為氣體,操作簡(jiǎn)便,產(chǎn)物較純凈;三氯化磷和五氯化磷一般用于活性較低的羧酸,如帶有吸電子基的芳酸;草酰氯是一種較為活潑的氯化劑,與羧酸反應(yīng)不影響分子中易變化的不飽和鍵及高度張力的橋環(huán),反應(yīng)條件溫和,在室溫或稍加熱即可反應(yīng),但成本較高.由于2-呋喃甲酸在酸性條件下呋喃環(huán)易打開,所以2-呋喃甲酰氯的制備選用2-呋喃甲酸和草酰氯制得;煙酸因?yàn)榉辑h(huán)的存在,使得羧酸活性降低,生成煙酰氯困難,所以采用甲苯作溶劑,提高氯化反應(yīng)溫度,并加兩滴DMF催化反應(yīng);四氮唑乙酸由于不溶于二氯甲烷,所以,選擇四氫呋喃作溶劑,四氫呋喃含有較多的水,使用前需干燥.
以金剛烷甲酸和甲醇為反應(yīng)物,苯為帶水劑,反應(yīng)生成金剛烷甲酸甲酯.金剛烷甲酸甲酯作為?;瘎┡c質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %水合肼反應(yīng)生成金剛烷甲酰肼,再與帶有雜環(huán)基的酰氯反應(yīng)得到3個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的二酰肼化合物.這為金剛烷類抗病毒藥物的開發(fā)提供了理論依據(jù).