賀 銘,胡 滔,張 杰
(1.昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系,云南 昆明 650500;2.云南省第三人民醫(yī)院檢驗科,云南 昆明 650011;3.昆明理工大學(xué)附屬云南省第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳科云南省出生缺陷與遺傳病研究重點實驗室,云南 昆明 650032)
地中海貧血(簡稱“地貧”)是一種常見的單基因遺傳病,最常見地貧類型是α和β地貧。地貧廣泛分布于中東、中亞、東南亞、非洲、地中海沿岸等地區(qū)。在我國地貧的分布呈現(xiàn)“南高北低”的趨勢:以長江為界,主要分布于長江以南的省份,其中以廣東、廣西、貴州、云南、海南等省份為高發(fā)[1-5]。地貧是常染色體隱性遺傳病,攜帶者之間婚配有1/4的概率生育重型或中間型地貧患兒(統(tǒng)稱中重度地貧)。地貧是嚴(yán)重威脅人類健康的致死、致殘的遺傳性血液病,中重度地貧患兒可出現(xiàn)肝脾腫大、骨骼畸形、性發(fā)育遲緩、黃疸等癥狀,嚴(yán)重貧血的患兒不加以治療,多于5歲內(nèi)死亡;如果給予每3個月定期輸血及祛鐵治療,則可以延長壽命至25歲,但也會因為體內(nèi)過度鐵負(fù)荷導(dǎo)致死亡。該遺傳病不僅嚴(yán)重影響患兒健康,同時也給社會和家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中重度地貧患兒中有大約1/3的患兒是輸血依賴的,目前除了骨髓移植外還沒有廣泛應(yīng)用的治療良方。大多數(shù)中重度地貧患兒,長期處于患病和亞健康狀態(tài),只能選擇定期輸血治療并輔助對癥處理。
云南省民族眾多、地形多樣,毗鄰地貧高發(fā)的兩廣地區(qū)和東南亞地區(qū)。目前最新的地貧篩查策略是使用二代測序進(jìn)行地貧基因篩查,本文將2016-2017年在云南省全省7個地州使用二代測序篩查地貧的方案進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析和評價,為地貧高發(fā)地區(qū)的防控策略提供依據(jù),同時估算其經(jīng)濟(jì)效益,評估在地貧高發(fā)地區(qū)進(jìn)行二代測序地貧篩查工作的重要性和必要性。
育齡夫婦從計劃生育到新生兒出生,大約需要1-2年的時間,本研究調(diào)查的時間是2016-2017年,故采用2018年出生人口的數(shù)量來做后續(xù)分析,云南省2018年全年出生人口63.5萬人。二代測序方法篩查地貧,顯示云南省全省范圍內(nèi)地貧攜帶率為9.7%[6]。本研究按云南省2018年嬰兒人口出生數(shù)及攜帶者之間1/4生育中重度地貧患兒的概率,來計算2019年中重度地貧患兒出生人數(shù)。計算的方法為:中重度地貧患兒出生人數(shù)=年嬰兒人口出生數(shù)×男方地貧攜帶率×女方地貧攜帶率×1/4。
二代測序方法篩查地貧的檢出率設(shè)定為100%,該方案的流程圖見圖1,簡述如下:在孕前或早孕期,對女方或孕婦采血進(jìn)行地貧基因突變的二代測序檢測,檢出女方或孕婦攜帶地貧基因突變時再召回其丈夫進(jìn)行地貧基因檢測,不攜帶地貧基因突變的女方或孕婦不必進(jìn)一步檢測其丈夫。若夫婦雙方均為地貧攜帶者,則進(jìn)行中孕期胎兒地貧產(chǎn)前診斷,若胎兒確診為中重度地貧患兒,則建議終止妊娠,以避免中重度地貧患兒的出生。
圖1 二代測序方法篩查地貧流程圖
中重度地貧患兒的臨床表現(xiàn)差異較大:(1)有1/3的患兒定期隨訪即可,預(yù)期壽命與正常人相似;(2)1/3的患兒需要每3個月定期輸血及祛鐵治療,預(yù)期壽命為25歲,完全喪失勞動力;(3)1/3的患兒需要進(jìn)行早期骨髓移植,預(yù)期壽命與正常人相似。中重度地貧患兒的智力與正常人接近,一般僅需要接受養(yǎng)育照顧,而不需要接受特殊教育。
本研究把經(jīng)過篩查確診中重度地貧患兒的相關(guān)費用作為篩查工作的成本,并假設(shè)未開展地貧篩查工作,將對可能出現(xiàn)的中重度地貧患兒進(jìn)行治療、照顧以及相關(guān)的費用作為篩查工作的效益。中重度地貧發(fā)病一般在患兒1歲以后,研究對象的新生兒預(yù)計會在2018年出生,故相關(guān)費用以1年后的2019年的費用水平計算。
地貧篩查工作的成本包括直接成本和間接成本。直接成本中的費用包括:二代測序地貧基因檢測費用、胎兒地貧產(chǎn)前診斷確診費,相關(guān)費用參考云南省醫(yī)療服務(wù)價格手冊收費標(biāo)準(zhǔn)。間接成本包括父母誤工費(參照云南省2019年平均工資標(biāo)準(zhǔn)),就診交通費參考第五次國家衛(wèi)生服務(wù)總調(diào)查的結(jié)果[7](圖2)。因中重度地貧胎兒建議終止妊娠,此處不存在后續(xù)的隨訪及治療費用。
圖2 地貧篩查的成本
1.5 開展地貧篩查和治療的效益
地貧篩查工作的效益包括直接效益和間接效益。中重度地貧患兒的臨床表現(xiàn)差異較大,定期隨訪不需治療患兒、定期輸血及祛鐵治療患兒及早期需要進(jìn)行骨髓移植患兒各大約占1/3,各種患兒的治療費用都不相同。定期隨訪不需治療患兒不產(chǎn)生費用,本研究只列出兩種需要治療的方案來做統(tǒng)計分析。
直接效益包括:(1)定期輸血及祛鐵治療患者(0~25歲)住院診治費用參考三級甲等醫(yī)院??扑幬飪r格進(jìn)行計算,市內(nèi)交通費針對定期輸血及祛鐵治療患者;(2)早期骨髓移植患兒治療費用參考三級甲等醫(yī)院專科藥物價格進(jìn)行計算,省內(nèi)交通費針對早期骨髓移植患兒。間接效益:該項費用僅針對定期輸血加祛鐵治療患者,另外兩種情況(定期隨訪患者及早期骨髓移植患者)可以保留完整勞動力;中重度患兒喪失勞動能力損失和家庭成員損失按平均工資標(biāo)準(zhǔn)計算。養(yǎng)育照顧費用參考第五次國家衛(wèi)生服務(wù)總調(diào)查的結(jié)果[8]。
圖3 地貧篩查的效益
云南省地貧攜帶率為9.70%,按云南省2018年嬰兒人口出生數(shù)為63.5萬計算,根據(jù)我們的計算結(jié)果,理論上2019年出生的中重度地貧患兒會有1494人(63.5萬人×9.70%×9.70%×25%=1494人)。
地貧篩查工作的成本包括直接成本和間接成本,直接成本中的費用包括:二代測序地貧基因檢測費257元/人、胎兒地貧產(chǎn)前診斷確診費(2636元/人,按夫妻兩人9.7%的攜帶率計算,育齡人群中需要進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷的概率為0.95%,9.7%×9.7%=0.95%)。間接成本中父母誤工費參照云南省2019年平均工資標(biāo)準(zhǔn)(5174.37元/月,以夫婦兩人共誤工10 d的費用1725元計算),就診交通費(省內(nèi)交通費195元×2人×2趟=780元,針對夫婦兩人到省城做胎兒地貧產(chǎn)前診斷)。按云南省2018年嬰兒人口出生數(shù)為63.5萬計算,云南省每年的孕齡人數(shù)為127萬人,在云南省全省范圍內(nèi)開展地貧篩查和治療的總成本為209,740,925元,詳見表1。
表1 云南省全省范圍內(nèi)開展地貧篩查的總成本 元
注:孕齡女方做二代測序的費用=嬰兒人口出生數(shù)×二代測序地貧基因檢測費;攜帶者的丈夫做二代測序的費用=嬰兒人口出生數(shù)×地貧攜帶率×二代測序地貧基因檢測費;高危夫婦的胎兒產(chǎn)前診斷費=嬰兒人口出生數(shù)×地貧攜帶率×地貧攜帶率×二代測序地貧基因檢測費;高危夫婦就診的誤工費=嬰兒人口出生數(shù)×地貧攜帶率×地貧攜帶率×省內(nèi)交通費;高危夫婦就診的交通費=嬰兒人口出生數(shù)×地貧攜帶率×地貧攜帶率×誤工10天的平均工資。
根據(jù)計算,篩查并確診1例中重度地貧患兒的成本為132,878元,篩查費占總成本的98%,見表2。
表2 開展地貧篩查的成本 元/例
注:篩查出1例中重度地貧患兒的成本(元/例)=(總?cè)藬?shù)做二代測序的費用+攜帶者的丈夫來做二代測序的費用)/總?cè)藬?shù),即(16,319.5萬元+1582.9915萬元)/1494 =119,829元。理論上每檢出1例中重度地貧患兒,需要進(jìn)行4例胎兒產(chǎn)前診斷,故胎兒產(chǎn)前診斷費用的計算為:2636元×4=10,544元。
直接效益中:(1)定期輸血及祛鐵治療患者(0~25歲)住院診治費用為36,331.2元/年,市內(nèi)交通費為70元×2趟=140元,每隔3個月評價1次治療效果;(2)早期骨髓移植患兒治療費用為311,897元,省內(nèi)交通費195元×2趟=390元,2歲內(nèi)共13次。間接效益中的養(yǎng)育照顧費用按5387元/年計算。
在云南省內(nèi),(1)篩查發(fā)現(xiàn)并確診治療1例需要定期輸血治療的中重度患兒的效益為2,050,433(1/3的患兒需要每3個月定期輸血及祛鐵治療,共498人),其中直接效益1,056,955元,間接效益993,478元。(2)篩查發(fā)現(xiàn)并確診治療1例需要進(jìn)行骨髓移植的中重度患兒的效益為327,741元(1/3的患兒需要進(jìn)行骨髓移植,共498人),其中直接效益327,741元,不產(chǎn)生間接效益,見表3。故此,在云南省全省范圍內(nèi)開展地貧篩查和治療的總效益為1,184,330,652元(上述兩項效益的合計×498人)。
表3 開展地貧篩查和治療的效益 元/例
注:中重度地貧患兒的臨床表現(xiàn)差異較大,可出現(xiàn)三種不同的治療方案,定期隨訪患兒不產(chǎn)生治療費用,治療費用僅列出產(chǎn)生治療費用的兩種情況。定期輸血及祛鐵治療費用(0-20歲):年住院診治費用×20;交通費:市內(nèi)交通費×100;養(yǎng)育照顧:年養(yǎng)育照顧費用×25。完全喪失勞動力(18-25歲)產(chǎn)生的間接效益:7×12×5174.37=434,647元;家庭一成員損失50%收入產(chǎn)生的間接效益:18×12×50%×5174.37=558,831元。
從效益分析的角度來看,中重度地貧患兒進(jìn)行定期輸血治療的費用遠(yuǎn)高于進(jìn)行骨髓移植的費用(6.26∶1),主要是因為定期輸血產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為慢性病長期的費用,產(chǎn)生了巨大的治療費用、交通費用及間接費用等。
云南省全省范圍內(nèi)開展地貧篩查的成本-效益分析為1∶5.65,凈效益為974,589,727元。該結(jié)果提示該項篩查工作每投入1元錢,可節(jié)省5.65元錢的后期投入,即1元錢帶來的效益為5.65元。整個篩查工作的凈效益超過9億元,能為全省財政節(jié)省一筆巨大的開支。
地貧的危害極大,從上世紀(jì)90年代后逐漸引起重視,部分歐洲國家如塞浦路斯,已經(jīng)通過有效的地貧防控模式,獲得了中重度地貧患兒“零出生”的完全防控模式[9]。重度地貧患兒缺乏有效治療手段,整體的生存質(zhì)量極差,絕大部分無法保證有效治療,是我國南方地區(qū)健康事業(yè)面臨的巨大難題。傳統(tǒng)的地貧篩查模式是先做夫婦雙方的血常規(guī)、血紅蛋白電泳,即血液學(xué)篩查,篩查結(jié)果陽性者再接受相應(yīng)的地貧基因診斷[10]。該種方法是從上世紀(jì)80年代開始實施的,存在檢查準(zhǔn)確率低下,耗時長,費用高等缺點。但是由于其對技術(shù)要求較低,在實驗室里安置簡單的儀器后即可開展檢測,至今仍是各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)最主要的地貧檢測方法。
二代測序技術(shù)是國際上最先進(jìn)的基因診斷方法,基因測序為遺傳病診斷的金標(biāo)準(zhǔn),理論上此方法不存在假陽性。相較傳統(tǒng)篩查方法,使用二代測序具有很好的性價比。本研究證明了應(yīng)用二代測序技術(shù)直接地貧基因篩查和診斷的有效性和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價值,其成本-效益比為1∶5.65,若在云南省全部推廣,一年能產(chǎn)生9.7億元的效益。目前常規(guī)開展的苯丙酮尿癥篩查的成本效益在1∶2.5~1∶8.3之間,甲狀腺功能減退篩查的成本效益在1∶6.7~1∶12.22之間[11,12];相較而言,地貧篩查也能獲得較好的成本效益,能夠?qū)χ兄囟鹊刎毣純旱某錾M(jìn)行經(jīng)濟(jì)有效的防控,值得進(jìn)一步的推廣應(yīng)用。
自上世紀(jì)80年代以來,在我國南方已有許多機(jī)構(gòu)對地貧的流行情況、臨床診治及成本效益進(jìn)行了研究。2012年國家計生衛(wèi)生委在南方10個地貧高發(fā)省份啟動實施地中海貧血防控試點項目,為試點地區(qū)新婚和計劃懷孕夫婦免費提供地貧篩查、基因檢測和產(chǎn)前診斷等服務(wù),支持建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化地貧篩查實驗室和產(chǎn)前診斷實驗室。目前,省級范圍內(nèi)全部實施地貧防控的只有廣西壯族自治區(qū),其他省份都只是局部區(qū)域試點防控。云南省現(xiàn)已在德宏、西雙版納、臨滄、文山及普洱等地進(jìn)行育齡人群的地貧防控試點項目,由省級醫(yī)療單位指導(dǎo)各地規(guī)范建設(shè)地貧篩查、基因檢測和產(chǎn)前診斷實驗室,健全地貧防控服務(wù)體系,提升地貧防控能力,減輕群眾疾病負(fù)擔(dān)。
地貧在云南極為高發(fā),在云南進(jìn)行地貧篩查防控具有較好的成本效益。為擴(kuò)大地貧篩查覆蓋范圍,推廣最新的技術(shù)方法,可有以下幾種方式進(jìn)行進(jìn)一步的探索嘗試:一是繼續(xù)進(jìn)行全省范圍內(nèi)更為細(xì)致的地貧流行病學(xué)調(diào)查,為精準(zhǔn)防控提供數(shù)據(jù)支撐,同時也可以把技術(shù)方法推廣到各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)。二是把地貧篩查納入到社會保障支付體系,按照各個地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平設(shè)立支付標(biāo)準(zhǔn)。三是設(shè)立各種治療援助基金,鼓勵相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究,提高治療的普及性。
本研究初步分析了云南省地中海貧血篩查的成本效益,為以后在該地區(qū)開展地貧防控提供了有益的資料。今后在云南省應(yīng)進(jìn)一步實行孕齡人群地貧篩查,做好遺傳咨詢,避免嚴(yán)重地中海貧血患兒出生,提高出生人口素質(zhì),減少出生缺陷,進(jìn)一步推動云南省衛(wèi)生事業(yè)和諧發(fā)展。