丁琦，王淑紅，馮曄子，黃新新，張歡歡

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）已成為急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）再灌注治療的有效方法[1]。然而，多達40%的患者未能達到理想的心肌水平的再灌注，主要歸因于慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象[2]，PCI術(shù)中出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象將導(dǎo)致心肌梗死范圍不斷擴大，增加主要不良心血管事件的發(fā)生率，包括院內(nèi)病死率、再梗死、心源性休克及心力衰竭等[3]。雖然對于慢血流或無復(fù)流可以通過機械性手段或藥物進行治療，但由于其發(fā)生機制的復(fù)雜和不同患者情況的差異，目前還沒有完全有效的治療手段[4-7]。因此，早期識別和預(yù)測直接PCI術(shù)中慢血流或無復(fù)流的高危人群至關(guān)重要。本研究回顧性分析STEMI患者直接PCI術(shù)中慢血流或無復(fù)流的發(fā)生情況，分析其危險因素，以期為臨床預(yù)防及早期識別慢血流或無復(fù)流高危人群提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組連續(xù)入組2017年2月～2018

年6月期間就診于鄭州市第七人民醫(yī)院心內(nèi)科的STEMI并行直接PCI的患者212例，對其臨床病史、血液生化指標(biāo)、心臟超聲資料及PCI資料進行回顧性分析。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合第三版“心肌梗死全球定義”中的1型心肌梗死[1]，即自發(fā)性心肌梗死。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①缺血性胸痛持續(xù)時間≥30 min；②心電圖表現(xiàn) 2 個相鄰導(dǎo)聯(lián)新發(fā)ST段抬高、病理性Q波形成或新出現(xiàn)的完全性左束支傳導(dǎo)阻滯；③血清肌鈣蛋白升高至少超過99%參考值上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①第三版“心肌梗死全球定義”中2～5型心肌梗死；②急性非ST段抬高型心肌梗死；③未行急診PCI患者；④患者資料不完整。根據(jù)經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）后或支架植入術(shù)后的冠脈血流將入組患者分為血流正常組（n=165）和慢血流/無復(fù)流組（n=47）。本研究經(jīng)鄭州市第七人民醫(yī)院倫理委員會審批通過。所有參與者均知曉并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集收集入組患者年齡、性別、既往史、全球急性冠脈事件注冊（GRACE）評分、生化檢查結(jié)果[血糖、血脂、肝腎功能、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、同型半胱氨酸、纖維蛋白原]、院前溶栓情況、發(fā)病至PCI時間、Killip分級、入院心電圖、超聲心動圖主要參數(shù)[左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左房前后徑]等。

1.3 PCI所有患者PCI術(shù)前嚼服阿司匹林300 mg，口服氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg，靜脈推注肝素70～100 u/kg，由冠脈介入資質(zhì)醫(yī)師行冠脈造影檢查，指引導(dǎo)絲通過后行PTCA，必要時根據(jù)冠脈情況行血栓抽吸或冠脈內(nèi)支架植入術(shù)。記錄手術(shù)開始時生命體征、對比劑用量、手術(shù)時間、手術(shù)入路、是否血栓抽吸、是否植入支架及支架數(shù)量、是否應(yīng)用主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）、靶血管及病變血管數(shù)量。由兩位經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)師根據(jù)校正的TIMI血流計幀數(shù)評價標(biāo)準(zhǔn)評價冠脈血流[8]，意見不一致由第三位醫(yī)師核實。TIMI計幀數(shù)是造影第一幀和最后一幀之間的幀數(shù)，第一幀滿足以下條件：①冠脈內(nèi)側(cè)兩壁開始接觸對比劑；②對比劑以著染血管管腔70%以上的狀態(tài)穩(wěn)步前進。最后一幀定義為對比劑沿著血管前進，并使遠(yuǎn)端的特定解剖標(biāo)志顯影。正常的前降支校正的TIMI血流計幀數(shù)為36.2±2.6幀，回旋支為22.2±4.1幀，右冠為20.4±3.0幀。靶血管冠脈內(nèi)球囊成形術(shù)后或支架植入術(shù)后校正的TIMI血流計幀數(shù)小于相應(yīng)的正常范圍即為慢血流/無復(fù)流。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)管理和分析。連續(xù)變量進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布則以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布則以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用四格表χ2檢驗或Fisher確切概率法。組間比較篩選出P＜0.05的變量納入二分類logistic回歸進行多因素分析。繪制受試者工作特征曲線（ROC），分析連續(xù)變量作為危險因素預(yù)測慢血流/無復(fù)流的的曲線下面積（AUC）和截斷值及對應(yīng)的敏感度、特異度。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較共入選患者212例，其中血流正常組165例，慢血流/無復(fù)流組47例。與血流正常組相比，慢血流/無復(fù)流組患者糖尿病病史、吸煙史、同型半胱氨酸較高（P均＜0.001），GRACE評分、纖維蛋白原、NTproBNP亦高于血流正常組（P均＜0.05），肌酐清除率低于血流正常組（P=0.008），兩組患者年齡、性別、高血壓病史、心肌梗死病史、房顫病史、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血糖、血脂、PCI前溶栓比例、發(fā)病至PCI時間、Killip分級、心肌梗死部位及超聲心動圖參數(shù)均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）（表1）。

表1 患者基線資料比較

2.2 PCI情況比較與血流正常組相比，慢血流/無復(fù)流組患者對比劑用量更多（P＜0.05），手術(shù)時間更長（P＜0.001），血栓抽吸、單純PTCA或應(yīng)用IABP比例更高（P均＜0.05），兩組患者手術(shù)開始時生命體征（收縮壓、舒張壓、心率）、手術(shù)入路、靶血管、冠脈病變血管數(shù)及支架數(shù)目均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）（表2）。

2.3 多因素logistic回歸分析校正肌酐清除率、NT-proBNP等因素后，糖尿病病史（OR=3.676，95%CI：1.893～6.244，P=0.002）、吸煙史（OR=2.843，95%CI：1.902～5.632，P=0.005）、GRACE評分（OR=3.676，95%CI：1.893～6.244，P=0.0 0 2）、同型半胱氨酸（O R=5.1 3 3，95%CI：2.314～19.943，P=0.001）和纖維蛋白原（OR=3.684，95%CI：2.106～14.988，P=0.009）是STEMI患者直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的獨立危險因素（表3）。

2.4 預(yù)測價值分析GRACE評分的曲線下面積為0.629，以129.5分為截斷點時，敏感度為75.0%，特異度為45.5%，同型半胱氨酸的曲線下面積為0.823，以13.8 μmol/L為截斷點時，敏感度為77.8%，特異度為86.8，纖維蛋白原的曲線下面積為0.622，以2.13 g/L為截斷點時，敏感度為75.0%，特異度為47.1%。同型半胱氨酸對STEMI患者直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的預(yù)測價值優(yōu)于GRACE評分和纖維蛋白原，見表4和圖1。

表2 血流正常組與慢血流/無復(fù)流組患者PCI情況比較

表3 STEMI患者直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的多因素Logistic回歸分析

圖1 預(yù)測STEMI患者直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的不同危險因素的ROC曲線

表4 不同危險因素對STEMI患者直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的預(yù)測價值的比較

3 討論

冠脈慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象是指心外膜冠脈大血管實現(xiàn)理想再通的情況下，心肌組織水平發(fā)生低灌注或無灌注的病理生理現(xiàn)象。伴隨冠脈介入治療技術(shù)的迅速進展，特別是急性心肌梗死急診再灌注治療的普及，冠脈無復(fù)流現(xiàn)象及其防治成為心血管領(lǐng)域持續(xù)的研究熱點。PCI術(shù)中出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象增加主要不良心血管事件的發(fā)生[3]，同時本研究發(fā)現(xiàn)，慢血流/無復(fù)流組患者對比劑用量更多，手術(shù)時間更長，應(yīng)用IABP比例更高，可能增加醫(yī)療費用、患者痛苦、對比劑腎病及器械相關(guān)不良事件等風(fēng)險。冠脈無復(fù)流的發(fā)生率由于不同研究的評價方法和針對的無復(fù)流類型不同，在眾多研究中差別較大。CathPCI注冊研究是針對AMI無復(fù)流發(fā)生率的最大規(guī)模統(tǒng)計，在291 380例急性心肌梗死患者中，報告6553例冠脈造影無復(fù)流，其整體的發(fā)生率為2.3%，其中STEMI的無復(fù)流發(fā)生率為2.7%[3]。而Morishima[9]、Ishihara等[10]報道PCI術(shù)中慢血流或無復(fù)流的發(fā)生率達14%～25%，而在急性心肌梗死直接PCI術(shù)中發(fā)生率更高，達11%～41%[11,12]。評價慢血流/無復(fù)流的經(jīng)典方法為心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級 ，然而在部分TIMI血流3級的患者中同樣存在冠脈無復(fù)流的可能性，同時，在部分較長的血管，例如前降支，即便正常的血流速度仍有可能因為血管長度的因素被誤判為TIMI 2級血流。因此，有學(xué)者提出了采用TIMI幀數(shù)計數(shù)法來消除血管長度所帶來的誤差[8]。因此本研究采用校正的TIMI血流計幀數(shù)評價冠脈血流，無復(fù)流或慢血流的發(fā)生率為22.2%，與既往研究類似。

冠脈慢血流或無復(fù)流的機制復(fù)雜，包括自由基損傷、鈣離子超載、微循環(huán)水腫及微循環(huán)栓塞等[13]，缺血引起的內(nèi)皮細(xì)胞腫脹導(dǎo)致毛細(xì)血管管腔狹窄甚至閉塞、心肌細(xì)胞水腫及間質(zhì)水腫導(dǎo)致微血管受壓迫、血小板聚集和纖維蛋白血栓形成等[14,15]。同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝循環(huán)的重要中間產(chǎn)物[16]，越來越多的證據(jù)表明，同型半胱氨酸可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，增加微循環(huán)阻力，釋放自由基導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)[17]，是急性心肌梗死及近期預(yù)后不良事件的獨立危險因素[18,19]。研究表明，高同型半胱氨酸血癥與冠脈慢血流或無復(fù)流有關(guān)，可能與同型半胱氨酸造成冠脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進而導(dǎo)致冠脈微血管腔的丟失及舒縮功能障礙，增加微循環(huán)阻力有關(guān)，同時高同型半胱氨酸血癥可影響凝血功能，增加血小板粘附聚集，引發(fā)白色血栓形成[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，接受直接PCI的STEMI患者中慢血流或無復(fù)流組的同型半胱氨酸水平明顯高于血流正常組，校正肌酐清除率、NT-proBNP等混雜因素后，同型半胱氨酸是STEMI患者直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的危險因素（OR=5.133，95%CI：2.314～19.943，P=0.001），在對直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的預(yù)測方面，同型半胱氨酸的預(yù)測價值明顯高于其它因素（AUC為0.823），可能與同型半胱氨酸通過多重機制參與慢血流/無復(fù)流有關(guān)，提示同型半胱氨酸可作為易獲得且有效的臨床指標(biāo)指導(dǎo)臨床實踐。

除去心肌梗死本身的特點外，患者自身的危險因素也是造成冠脈無復(fù)流的重要原因，合并有多種危險因素的高危患者往往術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生比例更高，預(yù)后更差，冠心病的高危因素包括吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥均是冠脈無復(fù)流的高危因素[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，作為最常見的心血管危險因素，糖尿病病史（OR=3.676，95%CI：1.893～6.244，P=0.002）、吸煙史（OR=2.843，95%CI：1.902～5.632，P=0.005）是STEMI患者直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的獨立危險因素，而高血壓史、血脂在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與納入人群較單一、病例數(shù)偏少有關(guān)，需納入更多病例進一步驗證。Harrison RW等參與的大型多中心研究表明，年齡、癥狀發(fā)作至介入時間、急性心肌梗死、心源性休克均是無復(fù)流發(fā)生的獨立危險因素[3]，而GRACE評分是常用的評價STEMI患者嚴(yán)重程度及預(yù)后的評分方法，包括Killip分級、心率、收縮壓、年齡、肌酐水平、心臟驟停、心電圖ST段偏移、心酶學(xué)升高8項獨立危險因素構(gòu)成，與上述研究存在共同的危險因素，本研究發(fā)現(xiàn)，入院時的GRACE評分（OR=3.676，95%CI：1.893～6.244，P=0.002）是STEMI患者直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的危險因素，而應(yīng)用GRACE評分中的單獨一項因素不能預(yù)測慢血流/無復(fù)流的發(fā)生，提示聯(lián)合多種指標(biāo)可提高預(yù)測價值，Zhang等[22]應(yīng)用貝葉斯方法亦證實多項指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的價值。

纖維蛋白原是一種急性期反應(yīng)性蛋白，參與凝血、血小板聚集及纖維溶解等生理過程。大量的流行病學(xué)及臨床研究表明，血漿纖維蛋白原水平與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展、斑塊破裂具有相關(guān)性，是心血管疾病的獨立危險因素，在疾病診斷、治療和預(yù)后中具有重要的臨床應(yīng)用價值[23,24]。本研究發(fā)現(xiàn)，慢血流/無復(fù)流組的纖維蛋白原水平明顯高于血流正常組，校正其它危險因素后，纖維蛋白原是直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的獨立危險因素（OR=3.684，95%CI：2.106～14.988，P=0.009），具體機制可能有：纖維蛋白原能夠刺激炎性細(xì)胞的增殖和遷移，以及促進炎性細(xì)胞相互黏附，使血管壁的炎癥反應(yīng)加重，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷[25]；纖維蛋白原的升高可以使血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血小板的聚集粘附、增加血液粘滯度，改變血管內(nèi)血流速度，更容易啟動止血功能，加速血栓形成[26]。

但是，本研究存在一定的局限性：本研究為回顧性病例對照研究，研究結(jié)論需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶躁犃醒芯孔C實；納入人群較單一，上述危險因素是否適用于其它類型急性冠脈綜合征患者尚不確定；樣本量偏少可能會造成結(jié)果偏倚。

本研究結(jié)果表明，糖尿病病史、吸煙史、GRACE評分、同型半胱氨酸和纖維蛋白原是STEMI患者直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的獨立危險因素，同型半胱氨酸對PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的預(yù)測價值優(yōu)于GRACE評分和纖維蛋白原。