姜一鳴，耿巍，張旗，田祥

慢性心力衰竭（CHF）是由任何結(jié)構(gòu)性和功能性心臟疾病導(dǎo)致心室充盈和射血功能受損而引起的一組臨床綜合征[1]，是嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的主要疾病之一，其住院病死率高達(dá)4.1%[2]。目前認(rèn)為，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活在慢性心力衰竭的發(fā)病和預(yù)后方面具有重要意義，因此提出了能夠改善預(yù)后的心衰治療的“金三角”方案[3]，但即便如此，仍有50%的患者在確診后5年內(nèi)死亡。因此，開(kāi)發(fā)更有效的新型藥物迫在眉睫。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為一種新型抗心力衰竭藥物，是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），可在抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的同時(shí)，抑制腦啡肽酶催化降解內(nèi)源性利鈉肽[4]，進(jìn)而擴(kuò)張血管，降低心臟前后負(fù)荷，改善心室重構(gòu)。2018年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》提出ARNI藥物盡早使用可進(jìn)一步改善心衰患者預(yù)后，但目前關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用的報(bào)道較少。本研究旨在觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF患者的臨床效果，為臨床治療CHF提供理論指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年12月～2018年12月就診于保定市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科的98例慢性心力衰竭患者為研究對(duì)象。參照2014版《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》為診斷標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估本次治療前后心衰患者心功能分級(jí)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將98例研究對(duì)象分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦組（觀察組，n=47）和鹽酸咪達(dá)普利組（對(duì)照組，n=51）。其中，觀察組，男性34例，女性13例；年齡54～74歲，平均年齡（63.40±6.21）歲。對(duì)照組，男性37例，女性14例；年齡52～74歲，平均年齡（64.37±7.07）歲。兩組基本資料相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；②NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；③血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平≥450 pg/ml；④同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有血管性水腫；②癥狀性低血壓，收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；③隨機(jī)血清鉀＞5.5 mmol/L；④腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；⑤心臟瓣膜病、心包疾病、限制性或肥厚梗阻性心肌病、急性心肌炎、肺源性心臟病及復(fù)雜先天性心臟病引起的慢性心力衰竭和可引起心力衰竭臨床表現(xiàn)的非心臟疾病患者；⑥對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、沙庫(kù)巴曲纈沙坦等藥物過(guò)敏者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法觀察組與對(duì)照組均予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括休息、限鹽及采用利尿劑、強(qiáng)心藥物、擴(kuò)血管藥物、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯治療等。觀察組患者在常規(guī)抗心力衰竭治療方案基礎(chǔ)上給與沙庫(kù)巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170344），起始劑量為50 mg/次，2/d。根據(jù)患者耐受情況，本品劑量應(yīng)每2至4周倍增一次，直至達(dá)到200 mg/次，2/d的目標(biāo)維持劑量。如既往應(yīng)用ACEI類(lèi)藥物，需停藥 36 h進(jìn)行藥物洗脫后加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦。對(duì)照組在常規(guī)抗心力衰竭治療方案基礎(chǔ)上給與加用鹽酸咪達(dá)普利（天津田邊制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030733），起始劑量為5～10 mg/次，1/d。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 評(píng)估指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)兩組患者分別于治療前、開(kāi)始治療后1個(gè)月及持續(xù)治療后6個(gè)月采空腹肘靜脈血檢測(cè)血漿NT-proBNP及血清高敏肌鈣蛋白（hs-TnT）水平，行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心房?jī)?nèi)徑（LA）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），行6分鐘步行實(shí)驗(yàn)（6-MWT）評(píng)價(jià)患者運(yùn)動(dòng)耐力。顯效：心衰癥狀消失，心功能改善2級(jí)及以上；有效：臨床癥狀有所減輕，心功能提升1級(jí)；無(wú)效：心功能無(wú)改善甚至加重，臨床癥狀及體征無(wú)明顯改善，加重甚至出現(xiàn)死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；各組治療前后的比較應(yīng)用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析（GLM-Repeated Measures），組間兩兩比較用LSD法。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較治療前，觀察組與對(duì)照組在年齡、性別比例、NYHA分級(jí)及原發(fā)病病因比例等方面比較，差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 治療前后心功能及血液相關(guān)指標(biāo)比較治療前，觀察組和對(duì)照組在血漿NT-proBNP、血清hs-TnT、LVEF、LA、LVEDD、6-MWT等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

在治療1個(gè)月時(shí)，兩組患者LVEF、6-MWT均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者血漿NTproBNP、血清hs-TnT均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者間LA、LVEDD與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且兩組間LA、LVEDD比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者基線資料比較

治療6個(gè)月時(shí)，兩組患者LVEF、6-MWT較治療前及治療1個(gè)月時(shí)均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血漿NTproBNP、血清hs-TnT、LA、LVEDD較治療前及治療1個(gè)月時(shí)均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前、后血相關(guān)指標(biāo)及心功能指標(biāo)情況（±s）

表2 兩組患者治療前、后血相關(guān)指標(biāo)及心功能指標(biāo)情況（±s）

注：NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LA：左心房?jī)?nèi)徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；6-MWT：6 min步行試驗(yàn)；hs-TnT：高敏肌鈣蛋白T；與治療前比較，aP＜0.05；與治療1個(gè)月時(shí)比較，bP＜0.05；與同時(shí)間段對(duì)照組比較，cP＜0.05

項(xiàng)目 對(duì)照組（n=51） 觀察組（n=47） t值 P值NT-proBNP（pg/ml） 治療前 6485.8±4988.66 6539.84±5364.29 0.052 0.959 1個(gè)月 4617.10±2778.99a 3403.94±2996.79ac -2.079 0.040 6個(gè)月 2647.96±1697.41ab 1821.97±1626.01abc -2.456 0.016 LVEF（%） 治療前 37.07±8.72 36.37±6.57 -0.446 0.656 1個(gè)月 39.85±9.15a 43.33±7.04ac 2.093 0.039 6個(gè)月 42.47±9.74ab 46.32±7.32abc 2.194 0.031 LA（mm） 治療前 41.80±4.70 42.26±6.08 0.422 0.674 1個(gè)月 41.77±4.71 42.23±6.05 0.423 0.673 6個(gè)月 39.25±4.81ab 37.00±5.89abc -2.075 0.041 LVEDD（mm） 治療前 62.85±7.10 63.00±7.23 0.100 0.921 1個(gè)月 62.83±7.10 62.96±7.18 0.093 0.926 6個(gè)月 58.47±6.54ab 55.67±6.45abc -2.134 0.035 6-MWT（m） 治療前 191.33±28.75 183.26±23.81 -1.508 0.135 1個(gè)月 279.78±36.67a 297.23±38.10ac 2.310 0.023 6個(gè)月 419.78±54.97ab 452.43±65.65abc 2.676 0.009 hs-TnT（pg/ml） 治療前 338.36±427.93 333.00±253.26 -0.075 0.941 1個(gè)月 234.18±299.13a 139.04±127.45ac -2.076 0.042 6個(gè)月 130.20±170.52ab 75.82±65.86abc -2.113 0.038

2.3 兩組患者治療6個(gè)月時(shí)臨床療效比較觀察組患者治療6個(gè)月時(shí)的臨床總有效率為93.62%，明顯高于對(duì)照組74.51%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療后6個(gè)月的臨床療效比較（n，%）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)低血壓3例，干咳4例，無(wú)頭暈現(xiàn)象，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.73%；觀察組患者有4例出現(xiàn)低血壓，干咳1例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.77%。兩組患者出現(xiàn)的上述不良反應(yīng)癥狀均較輕，經(jīng)藥物減量或停藥1 d后均恢復(fù)正常，后繼續(xù)藥物治療。兩組均無(wú)高鉀血癥、腎功能不全、血管性水腫等出現(xiàn)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較（n，%）

3 討論

近年來(lái)，慢性心力衰竭的治療由傳統(tǒng)方式逐漸向降低心肌負(fù)荷、延緩心室重塑的“神經(jīng)-內(nèi)分泌”模式轉(zhuǎn)變。鹽酸咪達(dá)普利作為ACEI類(lèi)藥物的一種，具有選擇性高、作用時(shí)間長(zhǎng)、價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)入人體后轉(zhuǎn)換為活性產(chǎn)物咪達(dá)普利拉[5]，阻斷血管緊張素（Ang）Ⅰ轉(zhuǎn)換為AngⅡ，提高緩激肽水平，從而擴(kuò)張血管，發(fā)揮減輕心臟負(fù)荷、改善心臟舒張功能的作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種鹽復(fù)合物晶體，其中沙庫(kù)巴曲作為一種前體藥物，在肝臟酶的作用下代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，抑制腦啡肽酶催化降解利鈉肽[6]，故本品能同時(shí)調(diào)控利鈉肽系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)，在抑制血管緊張素的同時(shí)，能夠加強(qiáng)利鈉肽水平升高帶來(lái)的保護(hù)作用，其效果較任何單一成分治療效果佳。

腦鈉肽（BNP）與NT-proBNP同屬于利鈉肽家族成員，因患者血BNP水平易受實(shí)驗(yàn)藥物影響[7]，難以應(yīng)用BNP水平準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心功能情況[8]。相比，NT-proBNP作為無(wú)活性的前體物質(zhì)，具有敏感性高、半衰期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)[9]，其在血液中的濃度不受實(shí)驗(yàn)藥物影響，故本實(shí)驗(yàn)選用血漿NT-proBNP水平作為心力衰竭的診斷及治療效果評(píng)估的重要指標(biāo)。結(jié)果顯示，應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后，血漿NT-proBNP較鹽酸咪達(dá)普利組改善更顯著。超聲心動(dòng)圖作為評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能最簡(jiǎn)便、易操作的檢查手段，在臨床上廣泛應(yīng)用。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療后1月時(shí)，觀察組與對(duì)照組比較LA、LVEDD無(wú)明顯差別，但在治療后6月時(shí)，觀察組LA、LVEDD、LVEF較對(duì)照組均有明顯改善。6-MWT作為反映運(yùn)動(dòng)耐量的評(píng)價(jià)指標(biāo)，具有耐受性好、可重復(fù)性強(qiáng)、簡(jiǎn)單安全的優(yōu)點(diǎn)[10]。近年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)也分別將6-MWT作為心衰診斷和治療指南中心功能評(píng)估的重要指標(biāo)，認(rèn)可其在CHF評(píng)估中的價(jià)值。本實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的患者，6-MWT較應(yīng)用鹽酸咪達(dá)普利患者改善更為明顯。

肌鈣蛋白是心肌損傷的標(biāo)志物。有文獻(xiàn)證實(shí)，慢性心衰患者經(jīng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療6月后，肌鈣蛋白I水平較基線值下降47.05%，而對(duì)照組則保持穩(wěn)定。為探討血清肌鈣蛋白水平是否可作為評(píng)價(jià)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療效果及預(yù)后的指標(biāo)，本實(shí)驗(yàn)在用藥前、后分別測(cè)定高敏肌鈣蛋白T水平，結(jié)果顯示，觀察組高敏肌鈣T蛋白水平較對(duì)照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），為hs-TnT作為CHF患者治療療效及預(yù)后評(píng)估提供了新的證據(jù)。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于慢性心力衰竭患者改善心功能、提高運(yùn)動(dòng)耐力效果顯著，療效優(yōu)于鹽酸咪達(dá)普利，且具有良好的安全性。本研究的不足之處在于，此藥物的臨床應(yīng)用尚不廣泛，入選的病例數(shù)相對(duì)較少，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，來(lái)開(kāi)展更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。